Insulin-like growth factor-i enables coping behavior by balancing orexin activity

Resumen

Es probable que mecanismos inadecuados de adaptación subyazcan a trastornos de estrés postraumático (TEPT). Sin embargo, estos mecanismos no se conocen bien. Anteriormente documentamos que el factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I) está asociado a vulnerabilidad al estrés en ratones y humanos. En este trabajo demostramos que parte de los efectos ansiolíticos del IGF-I se ejercen mediante la regulación de las neuronas orexinérgicas del hipotálamo, una pequeña población de células implicadas en diferentes funciones, como son la regulación del sueño, el metabolismo y comportamientos condicionales. En esta tesis revelamos que los ratones carentes de receptores de IGF-I funcionales en las neuronas orexinérgicas (ratones Firoc) no responden a las acciones ansiolíticas del IGF-I y, que, tras el condicionamiento del miedo, desarrollan un comportamiento similar al TEPT, caracterizado por un aumento aberrante de la respuesta de miedo a corto y largo plazo, signos de anhedonia y afectación de distintas partes del circuito del miedo, como es el Locus Coeruleus (LC). Este fenotipo es revertido por inhibición quimio-genética de las neuronas orexinérgicas. Además, hemos observado que el tratamiento con IGF-I, administrado de forma sistémica, mejora el comportamiento tipo TEPT en un modelo de esta dolencia en ratón silvestre (ratones con TEPT). También hemos demostramos que el IGF-I actúa sobre las neuronas orexinérgicas modulando la relación excitatoria/inhibitoria (E/I) y la fosforilación de la subunidad del receptor GABA(B) a través de la inhibición de la AMP-quinasa (AMPK). Además, la inhibición farmacológica de AMPK imitó el efecto del IGF-I, normalizando el comportamiento de miedo en ratones con TEPT. En conjunto estos resultados sugieren que el IGF-I regula conductas adaptativas de afrontamiento al equilibrar la relación E/I en las neuronas orexinérgicas de manera dependiente del contexto. Esto proporciona un enfoque terapéutico novedoso para el TEPT a través de la modulación de AMPK. Para profundizar en el estudio sobre moduladores de estrés en un contexto más fisiológico, utilizamos el protocolo de condicionamiento del miedo seguido de un periodo de ayuno. Hemos identificado que el hambre promueve un aumento de la respuesta de inmovilización asociada al miedo a través del circuito de orexina – LC, y que el receptor de insulina (IR) en los astrocitos parece estar involucrado. Estas observaciones abren la puerta a futuros trabajos para evaluar cómo el IR puede regular la actividad orexinérgica en el aprendizaje del miedo y la respuesta en condiciones de ayuno