Mecanismo antitumoral del ácido 2-hidroxioleico en glioblastomaidentificación de nuevos roles mediante análisis ómicos de membranas subcelulares y estudios biofísicos de membranas modelo

Resumen

El glioblastoma multiforme (GBM) es el tipo de tumor más común y maligno del sistema nervioso central (SNC). Se caracteriza por su elevada malignidad y letalidad y su tratamiento actual consiste en la resección quirúrgica combinada con radioterapia y quimioterapia (temozolomida), tratamiento estándar para el glioblastoma. El diagnóstico de la enfermedad implica una baja supervivencia, con una esperanza de vida de 14 meses y una elevada probabilidad de recaída. Por todos estos motivos, es crucial el desarrollo de nuevos fármacos para este tipo de patología. Las membranas biológicas actúan como barreras selectivas además de en multitud de procesos celulares. La interacción intermitente de proteínas con las membranas es responsable de la regulación de múltiples vías de señalización intracelular y finalmente del estado fisiológico de la célula. Esta interacción depende en gran medida de la composición lipídica de las mismas. En este contexto, la meliterapia o terapia lipídica de membrana emergió como una aproximación terapéutica innovadora que utiliza moléculas lipídicas para modificar la composición y estructura de las membranas. La meliterapia permitiría revertir un estado lipídico patológico y en consecuencia regularía la actividad de proteínas implicadas en cascadas de señalización intracelulares que estuvieran alteradas en la patología. El 2-OHOA (análogo natural del ácido oleico) es capaz de modificar la composición y estructura de la membrana modulando en consecuencia diferentes procesos celulares y ejerciendo un efecto antiproliferativo. Además, en su desarrollo, el 2-OHOA ha demostrado ser farmacológicamente seguro y eficaz en modelos celulares y animales y se encuentra en fases clínicas avanzadas tanto en adultos (ensayo de fase IIb/III), como en pacientes pediátricos (ensayo de fase I/IIa). Este trabajo se centra en la identificación de nuevos roles del 2-OHOA y sus productos derivados sobre la estructura de membrana y sobre la interacción de proteínas con las membranas celulares en la línea celular de glioma U118-MG. El objetivo es profundizar en el conocimiento del mecanismo de acción del 2-OHOA, especialmente en su papel como modulador del interruptor lipídico de proliferación. Los resultados de este trabajo confirmaron la incorporación del 2-OHOA y derivados así como la modulación del lipidoma de las membranas subcelulares estudiadas. Se describió un patrón de distribución diferencial entre el 2-OHOA y su metabolito ácido cis-8-heptadecenoico (C17:1n-9) generado mediante α-oxidación y potencial biomarcador o molécula efectora del tratamiento con 2-OHOA. Igualmente, se constató la existencia de una firma proteómica característica de los distintos compartimentos subcelulares de células de glioma, que se altera bajo tratamiento con 2-OHOA, que actúa provocando cambios en la localización subcelular de estas proteínas. Finalmente, fue posible relacionar estos cambios lipídicos y proteicos en las membranas con las alteraciones fisicoquímicas inducidas por el tratamiento, fortaleciendo la hipótesis de que el 2-OHOA es capaz de modular el interruptor lipídico de proliferación.