Influence of maternal nutritional conditions and milk bioactive compounds on metabolic programming of the offspring

Resumen

Introducción. La lactancia representa una ventana de programación crítica durante la cual la lactancia materna, en comparación con la alimentación con leche de fórmula, protege a la descendencia frente al desarrollo de obesidad en etapas posteriores de la vida. Esta etapa del desarrollo resulta de interés en la identificación de medidas para la prevención de la obesidad. La leche materna proporciona una fuente de compuestos bioactivos con potenciales efectos de programación que podrían ser responsables, al menos en parte, de dicho papel protector. Sin embargo, la composición de la leche puede verse influenciada por el estado metabólico materno y/o la dieta durante el período perinatal y, en consecuencia, afectar a la salud de la descendencia. Una mejor comprensión tanto del papel de los compuestos bioactivos derivados de la leche en la salud infantil como del impacto de la nutrición materna en la composición de la leche es de interés para hacer recomendaciones dietéticas que promuevan un crecimiento y desarrollo óptimos desde las primeras etapas de la vida. Contenido de la investigación. El primer objetivo de esta Tesis ha sido identificar compuestos bioactivos de la leche con potenciales efectos de programación en la descendencia, y evaluar sus efectos cuando se administran por vía oral y a dosis isiológicas en ratas lactantes sobre la salud metabólica posterior. Hemos descrito cambios importantes en el perfil de metabolitos de la leche de ratas sometidas a una restricción calórica del 20% durante la lactancia, que es un modelo asociado con un fenotipo más saludable en la descendencia adulta. Entre ellos, y considerando su función biológica, el aumento de los niveles de mioinositol en la leche de ratas lactantes sometidas a restricción calórica se ha destacado como de potencial interés en relación a los efectos beneficiosos de esta condición dietética materna sobre la descendencia. En este sentido, hemos demostrado que la suplementación con mioinositol a dosis fisiológicas durante la lactancia mejora la salud metabólica y previene el desarrollo de resistencia a la insulina e hipertrigliceridemia programadas en ratas macho por una restricción calórica gestacional leve/moderada, particularmente cuando se exponen a un entorno obesogénico en edad adulta. Estos efectos del mioinositol durante la lactancia en ratas expuestas a una restricción calórica gestacional leve/moderada podrían explicarse por la reversión de alteraciones tempranas en la estructura y función hipotalámica, de forma parcialmente comparable a los efectos de la leptina. El segundo objetivo de la Tesis se ha centrado en evaluar el impacto del consumo de una dieta occidental (del inglés, Western diet) materna durante todo el período perinatal sobre la salud de las crías, así como los efectos potenciales de la mejora de la dieta materna durante la lactancia. Hemos demostrado que la descendencia de ratas con obesidad inducida por esta dieta muestra un rápido crecimiento posnatal, junto con hiperleptinemia y niveles más altos de glucosa circulante al destete, y alteraciones en el lipidoma y el metaboloma plasmáticos al final de la lactancia. En edad adulta, especialmente cuando se exponen a un ambiente obesogénico después del destete, estos animales muestran un mayor peso corporal, niveles más elevados de triglicéridos, leptina e insulina en ayunas, y un índice HOMA mayor que sus controles. Estas alteraciones se han atribuido, al menos en parte, a alteraciones en el contenido de macronutrientes, los niveles de hormonas metabólicas y el perfil lipidómico y metabolómico en la leche de madres con obesidad inducida por la dieta occidental. Cabe destacar que también hemos evidenciado que la mejora de la dieta materna durante la lactancia, a pesar de que estos animales mantuvieran un exceso de grasa corporal, previene gran parte de las alteraciones mencionadas asociadas a la exposición a un ambiente obesogénico durante el período perinatal, tanto en la leche como en el plasma de la descendencia. Además, hemos descrito que las alteraciones en los niveles de expresión de miARN específicos y de factores anti y proinflamatorios en la glándula mamaria de ratas con obesidad inducida por la dieta también pueden prevenirse mediante la mejora de ésta durante la lactancia. En conjunto, estos resultados destacan la importancia de la dieta materna durante la lactancia, más alla de la obesidad per se, en la función de la glándula mamaria y la composición de la leche y, en consecuencia, en la programación de salud metabólica en la descendencia. Además, nuestros resultados muestran que el consumo materno de dieta occidental durante el período perinatal, junto a una dieta obesogénica tras del destete, debilita los efectos beneficiosos de la leptina ingerida durante la lactancia. Por el contrario, la mejora de la dieta materna durante la lactancia es capaz de compensar dicha atenuación de los efectos de la leptina, particularmente en los machos. Esto refuerza la relevancia de una dieta materna equilibrada durante este periodo. En este sentido, hemos identificado un conjunto de potenciales biomarcadores cuyos niveles pueden ser indicativos del consumo de dieta obesogénica materna a lo largo del período perinatal, en particular estaquidrina, N-acetilornitina y N-óxido de trimetilamina en leche materna, y estaquidrina, ergotioneina y la acilcarnitina C12:1 en el plasma de las crías al final de la lactancia. Conclusión. En conclusión, la presente Tesis Doctoral aporta nuevas evidencias sobre el impacto de condiciones nutricionales maternas y compuestos bioactivos de la leche sobre la programación metabólica. Estos hallazgos, si se extrapolan a humanos, pueden ser de interés por su posible aplicación en fórmulas infantiles mejoradas y para hacer recomendaciones específicas para mejorar la calidad de la leche materna, lo que, a su vez, puede ayudar a prevenir los efectos adversos de programación en la descendencia, particularmente en mujeres con sobrepeso u obesidad.