Análisis de los mecanismos moleculares implicados en la retracción de neuritas inducidos por ácido lisofosfatídico

Resumen

El ácido lisofosfatídico (LPA) es un lípido bioactivo con diversas acciones biológicas, según el tipo celular: mitosis, apoptosis, adhesión, etc. El LPA induce colasp del cono de crecimiento y retracción de neuritas en células neuronales. La retracción de neuritas es un proceso fundamental no sólo durante el desarrollo del sistema nervioso (neurogénesis y neuritrogénesis), sino tmabién durante ciertas situaciones patológicas como la neurodegeneración. Por ello decidimos estudiar en esta tesis cómo se modifica el citoesqueleto de las células neuronales durante la retracción de neuritas, centrándonos en conreto en el estudio de la reorganización de los microtúbulos (MTs). En esta tesis se demuestra que los microtúbulos se modifican a varios niveles tras la acción del LPA sobre células de neuroblastoma humano (SH-SY5Y). En estas células, aumentan los niveles alfa-tubulina tirosinada, un marcador de MTs dinámico y disminuyen los de alfa-tubulina deterisonada, un marcador de MTs estables. Además, durante la retracción de neuritas inducida por LPA en células SH-SY5Y, se produce una hiperfosforilación de proteínas asociadas a los MTs (MAPs), en concreto MAO1B y Tau. La hiperfoforilación de las MAPs promueve la separación de éstas de los MTs, con la consiguiente desestabilización de los mismos, contribuyendo así posiblemente al proceso de acortamiento de las neuritas. También se demuestra aquí que la glicógeno sintasa quinasa-3 (GSK-3) es la quinasa implicada en la hiperfosforilación de Tau. La activación de GSK-3 por LPA parece estar en la ruta de RhoA. Además, en esta tesis se demostró que el LPA también activa GSK-3 en neuronas granulares de cerebelo de rata. Esto indica que la activación de la quinasa por LPA durante la retracción de neuritas no es una particularidad de la línea celular utilizada, sino que es un proceso más general y fisiologico.