Snail1 - the architect behind the matrix . Novel roles in desmoplastic microenvironments

Resumen

Resumen Los carcinomas inician su invasión secuestrando la plasticidad innata tanto de las células epiteliales como de las células mesenquimales del estroma. El diálogo químico y mecánico entre los fibroblastos del estroma y las células del carcinoma provoca, por un lado, la diferenciación de fibroblastos a miofibroblastos, y por el otro, la transición epitelio-mesenquima (EMT) como respuesta a la desmoplasia causada por los miofibroblastos. La primera parte de esta tesis aborda la descripción de un complejo de proteínas que incluye Snail1, la subunidad p65 de NF-¿B y PARP1 involucrados en un proceso de activación de genes mesenquimales (especialmente los genes relacionados con la matriz extracelular, ECM) en las células epiteliales sometidos a EMT y en los fibroblastos, un proceso pobremente descrito en la literatura. En la segunda parte de este trabajo, se describe al factor de transcripción Snail1 como el motor causante de la remodelación del estroma por acción de los fibroblastos. Se demuestra que incluso unos pocos fibroblastos con expresión de Snail1 entre una mayoría que no lo expresan definen, a través de RhoA /¿SMA, las propiedades mecánicas del estroma necesarias para los procesos de cicatrización en caso de herida e invasión tumoral. Nuestro trabajo demuestra que la presencia de fibroblastos Snail1-positivos y la organización orientada de las fibras ECM en el estroma de carcinomas de mama invasivos son factores pronóstico de tumores malignos de mama con afectación ganglionar. Bibliografía Bissell, M. J., Hall, H. G., & Parry, G. (1982). How does the extracellular matrix direct gene expression? Journal of Theoretical Biology, 99(1), 31¿68. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6892044 Bornstein, P., McPherson, J., & Sage, H. (1982). Synthesis and secretion of structural macromolecules by endothelial cells in culture. Pathobiology of the Endothelial Cell, P&S ¿, 415¿422. 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The collagen receptor discoidin domain receptor 2 stabilizes SNAIL1 to facilitate breast cancer metastasis. Nature Cell Biology, 15(6), 677¿87. doi:10.1038/ncb2743 índice Introducción 1. El sello distintivo del cáncer 2. Necesidad de la plasticidad del estroma en el cáncer 2.1. Los fibroblastos y las señales que median en su activación 2.2. La matriz extracelular-un componente activo en la evolución del cáncer 2.2.1. La fibronectina-el principal organizador de la topografía de la ECM 2.2.2. El colágeno, un componente clave de mecano-respuesta 3. Necesidad de la plasticidad del epitelio en cáncer 3.1. Transición de epitelio a mesénquima 3.2. Las consecuencias de la pérdida de E-cadherina 3.3. La inducción de Snail1 durante la EMT 3.3.1. Otras funciones de Snail1 Resultados 1. Caracterización del complejo de transcripción dependiente de Snail1 implicado en la activación de genes mesenquimales 1.1. Interacción de Snail1, p65NF-¿B y PARP1 con el promotor FN1 1.2. PARP1, p65NF-¿B y Snail1 forman un complejo nuclear 1.3. Miembros de la familia PRMT interactúan con Snail1 y el promotor de FN1 con dependencia de la E-cadherina 1.4. La EMT induce la formación de un complejo PARP1-p65NF-¿B-Snail1 que promueve la transcripción de FN1 1.5. PARP1, p65NF-¿B y Snail1 forman un complejo nuclear inducido por TGFß1 y son necesarios para la activación de FN1 1.6. PARP1, p65NF-¿B y Snail1 regulan un conjunto de proteínas de la matriz extracelular durante la EMT 1.7. En fibroblastos, Snail 1 y TGFß1 regulan un conjunto de genes de la matriz extracelular a través de PARP1-p65NF-¿B-Snail1 2. El Snail1 promueve rasgos miofibroblásticos que controlan mecánicamente la malignidad tumoral y la cicatrización de heridas 2.1. TGFß1 remodela matrices 3D derivadas de los fibroblastos de manera dependiente de Snail1 2.2. 3D-ECM modulan el destino celular de manera dependiente de Snail1 2.3. TGFß1 induce la alineación de las fibras de la ECM y requiere una forma activa de snail1 2.4. Snail1 media una completa activación de fibroblastos en respuesta a TGFß1 2.5. La capacidad de los CAFs de organizar la ECM correlaciona con los niveles de Snail1 2.6. 3D-ECM producida por fibroblastos KO para Snai1 reduce la migración celular y la invasión del cáncer 2.7. La expresión de Snail1 en el estroma de cáncer de mama se asocia con fibras de fibronectina anisotrópicas y la alineación de colágeno y se asocia a un peor pronóstico 2.8. ratones knock-out condicionales para Snail1 muestran un retraso en la cicatrización de heridas debido a defectos en la actividad de los miofibroblastos en el tejido granuloso Discusión Aspectos físico-mecánicos del estroma nfluencian la progresión del cáncer LA detección de fibroblastos positivos para Snail1 predice el mal pronóstico en el cáncer de mama y provoca la reorganización del estroma Snail1 es el arquitecto de la ECM Influencia sobre la rigidez y la influencia de la rigidez Influencia sobre la organización de las fibras Unos pocos CAFs positivos para Snail1 dominan localmente la organización del estroma Snail1 forma un complejo ternario que activa la transcripción La participación de snail1 en el mecanismo de control de las características moleculares miofibroblásticas Los miofibroblastos presentes en la cicatrización de heridas expresan Snail 1 Resumen del modelo