Role of Smad2 in the processes of neuroplasticity related to hippocampal-dependent spatial learning and memory

Resumen

Summary: The hippocampus is an essential structure of the brain involved in the formation of spatial learning and memory. Moreover, the subgranular zone of the dentate gyrus of adult mammals is a neurogenic niche, where new neurons born from stem cells. Previous evidences suggested a relationship between newborn cells and hippocampal-dependent spatial learning and memory. Neurogenesis is a highly regulated process where external influences, as physical exercise, and internal factors, as transcription factors, have a role in each cell developmental stage. The focus of this thesis is to analyse the role of Smad2 gene in the regulation of adult hippocampal neurogenesis and its implication in spatial learning and memory. In fact, Smad2 is an actor of an important cytokine signaling pathway, controlling many processes during development. However, the expression of this gene is very high in the adult dentate gyrus, suggesting a role also in this phase. The expression of Smad2 was manipulated in granule cells using genetic modified lentiviral constructs inoculated by means of stereotaxic injections into the dentate gyrus. The results show that Smad2 is a modulator of plasticity of mature neurons and that it regulates the late-stages of adult hippocampal neurogenesis. A decrease in the expression of Smad2 leads to a deficit in spatial learning and memory, however a moderate physical exercise is able to improve the behavioural performance. A molecular analysis was also carried out in order to describe epigenetic changes in the hippocampus induced by exercise. Finally, an extensive analysis was realised in order to describe the relationship between adult born neurons and the parameters studied in the Morris Water Maze. The most important findings reveal that: i) there is a negative correlation between task acquisition and behaviour persistence; ii) specific subpopulations of immature cells have a crucial role in the behavioural performance and the decrease in the expression of Smad2 alters these correlations. Resumen: El hipocampo es una estructura del cerebro que desempeña un papel esencial en el aprendizaje espacial y en la formación de la memoria. La zona subgranular del giro dentado del hipocampo de mamíferos adultos es un nicho neurogénico y ahí reside una población de células progenitoras con funciones de célula madre neural. Evidencias previas sugieren una relación entre las nuevas neuronas y el aprendizaje espacial y la memoria. La neurogénesis adulta es un proceso altamente regulado donde influencias externas, como el ejercicio físico, y factores internos, como los factores de transcripción, tienen un papel en cada etapa del desarrollo celular. Esta tesis se focaliza en analizar el papel del gen Smad2 en la regulación de la neurogénesis hipocampal adulta y su implicación en el aprendizaje espacial y en la memoria. Smad2 es un actor de la vía de señalización de una importante citoquina que controla procesos celulares durante el desarrollo. La expresión de este gen es muy alta en el giro dentado de individuos adultos, sugiriendo una función también en esta fase. Se ha manipulado la expresión de Smad2 en las células granulares usando constructos lentivirales genéticamente modificados, inoculados en el giro dentado mediante inyecciones estereotáxicas. Los resultados demuestran que Smad2 es un modulador de la plasticidad de las neuronas maduras y que regula los estadios más tardíos de la neurogénesis hipocampal adulta. Una disminución en la expresión de Smad2 lleva a un déficit en el aprendizaje espacial y en la memoria, sin embargo el ejercicio físico moderado es capaz de mejorar el rendimiento. Se ha llevado a cabo también un análisis molecular para describir cambios epigenéticos en el hipocampo inducidos por el ejercicio físico. Finalmente, se ha realizado un exhaustivo análisis para describir la relación entre las nuevas neuronas y los parámetros medidos en el laberinto acuático de Morris. Los resultados más importantes revelan que: i) existe una correlación negativa entre la fase de adquisición y la persistencia conductual; ii) ciertas subpoblaciones de células inmaduras tienen un papel crucial en los resultados conductuales y la disminución de la expresión de Smad2 altera estas correlaciones.