Neurobiological mechanisms involved in chronic pain

Resumen

El dolor crónico es actualmente una barrera clínica grave que representa una enorme carga económica y social. Los tratamientos disponibles para el dolor crónico presentan una eficacia limitada con considerables efectos adversos. Algunos de los motivos más significativos de este déificit de eficacia terapéutica son el insuficiente conocimiento de los mecanismos involucrados en el desarrollo y mantenimiento del dolor crónico, así como la presencia de sus componenetes emocionales y cognitivos que van asociados a un impacto negativo en la calidad de vida de los pacientes. Además, los rasgos de personalidad de los pacientes influye dramáticamente en la percepción del dolor, así como en las manifestaciones emocionales y cognitivas asociadas al dolor crónico. Así, para el desarrollo de esta tesis doctoral, hemos validado las diferentes manifestaciones nociceptivas, emocionales y cognitivas del dolor neuropático crónico en ratón, y los efectos del tratamiento crónico con pregabalina, usado como primer agente terapéutico en la clínica, en estas manifestaciones. A continuación, hemos identificado la influencia de los diferentes rasgos de personalidad en las diferencias sobre la percepción del dolor en ratón, así como las manifestaciones emocionales y cognitivas del dolor crónico mediante diferentes técnicas comportamentales, electrofisiológicas y genéticas. Además hemos validado un substrato neurobiológico implicado en las diferentes manifestaciones del dolor crónico, como es el sistema opioide. El sistema opioide representa una diana terapéutica crucial para el tratamiento del dolor crónico, a pesar de sus múltiples efectos adversos. Por ese motivo, hemos evaluado la implicación de componentes específicos del sistema opioide endógeno en las manifestaciones conductuales, emocionales, cognitivas, neuroquímicas y epigenéticas en el dolor osteoartrítico crónico en ratón. Hemos identificado el sistema opioide dinorfina / receptor opioide kappa como una interesante diana farmacológica para el tratmiento de las diferentes manifestaciones asociadas al dolor crónico. En conclusión, esta tesis doctoral hemos validado diferentes modelos animales que representan una excelente herramienta para el estudio de los mecanismos patofisiológicos del dolor crónico. Hemos identificado la influencia de los rasgos de personalidad asociados a diferencias en la percepción al dolor crónico que pueden ser de significancia para la predicción de alta vulnerabilidad al dolor crónico. Finalmente, hemos presentado una diana terapéutica como el sistema dinorfina / receptor opioide kappa como substrato biológico para las manifestaciones nociceptivas, emocionales y cognitivas asociadas al dolor crónico. Así, presentamos nuevas puertas al entendimiento de la complejidad del dolor crónico, así como una interesante diana farmacológico para el tratamiento del dolor crónico. Resumen bibliográfico: Bodnar, R.J., 2015. Endogenous opiates and behavior: 2014. Peptides 75, 18–70. Bushnell, M.C., Ceko, M., Low, L.A., 2013. Cognitive and emotional control of pain and its disruption in chronic pain. Nat. Rev. Neurosci. 14, 502–11. Cahill, C.M., Taylor, A.M.W., Cook, C., Ong, E., Morón, J.A., Evans, C.J., 2014. Does the kappa opioid receptor system contribute to pain aversion? Front. Pharmacol. 5, 253. La Porta, C., Bura, S.A., Negrete, R., Maldonado, R. (2014). Involvement of the endocannabinoid system in osteoarthritis pain. Eur J Neurosci 39, 485–500. La Porta, C., Lara-Mayorga, I.M., Negrete, R., Maldonado, R. (2016). Effects of pregabalin on the nociceptive, emotional and cognitive manifestations of neuropathic pain in mice. Eur J Pain. Moriarty, O., Finn, D.P., 2014. Cognition and pain. Curr. Opin. Support. Palliat. Care 8,130–6. Negrete, R., García Gutiérrez, M.S., Manzanares, J., Maldonado, R. (2016). Involvement of the dynorphin/KOR system on the nociceptive, emotional and cognitive manifestations of joint pain in mice. Neuropharmacology. Przewłocki, R., Przewłocka, B., 2001. Opioids in chronic pain. Eur. J. Pharmacol. 429, 79–91.