Desarrollo preclínico de antagonistas de canales TRPM8 para el tratamiento de la alodinia asociada a quimioterapia antitumoral

Resumen

La neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN) es una disfunción de los nervios del sistema periférico, que se produce en la mayoría de pacientes tratados con dosis altas de quimioterapia. La búsqueda de tratamientos efectivos para CIPN es un objetivo biomédico todavía no bien resuelto. Puesto que los canales TRPM8 están involucrados en la hipersensibilidad al frío inducida por quimioterapia, la modulación de estos canales podría ser una alternativa terapéutica a estudiar. Nuestro grupo de investigación descubrió una serie de compuestos ß-lactámicos antagonistas de canales TRPM8 que se recogen en la patente WO2017005950, licenciada a Alodia Farmacéutica SL. El trabajo de esta tesis de doctorado industrial se centró, por una parte, en el desarrollo de una ß-lactama, seleccionada entre los compuestos descritos en la patente, como ingrediente neurocosmético para aliviar la neuropatía periférica asociada a quimioterapia. Para ello, se realizó el escalado del producto seleccionado, obteniéndose un procedimiento que transcurre con mejores rendimientos y de manera más sostenible. Tras la caracterización in vitro y los estudios requeridos por las agencias reguladoras, los preparados cosméticos están listos para ser comercializados. Por otra parte, se sintetizaron nuevos análogos para establecer relaciones estructura-actividad e iniciar la caracterización farmacológica preclínica de los compuestos de esta familia, de cara a un futuro tratamiento farmacológico. Se han obtenido antagonistas potentes y selectivos de canales TRPM8 de rata y humanos, cuya actividad se ha confirmado también mediante estudios de electrofisiología. Como primeras pruebas de concepto, estos antagonistas de canales TRPM8 han mostrado actividad analgésica in vivo en tres modelos animales diferentes, que incluyen la neuropatía inducida por oxilaplatino, el dolor neuropático tras ligadura del nervio ciático y el dolor migrañoso inducido por nitroglicerina.