Role of MCSF-activated microglia in amyloid-associated pathology

Resumen

Un evento clave que se desarrolla de forma temprana en la enfermedad de Alzheimer (EA) es el acúmulode las formas oligoméricas del péptido ß-amiloide (oAß) en el cerebro. En este estudio, hemosinvestigado el papel de la citoquina macrophage colony-stimulating factor (MCSF) como modulador dela microglía en un contexto de EA. En cultivos primaries de microglía, hallamos que la activación conMCSF modulaba varias de sus funciones. Observamos que el tratamiento con MCSF potenciaba ladensidad de receptores de la microglía y su expresión de citoquinas, promoviendo un ambienteproinflamatorio. Sin embargo, en presencia del oAß, la microglía reactiva, cambia su perfil a unoantinflamatorio. Además, la internalización y eliminación del oAß aumentaba en presencia de MCSF yesto atenuaba el daño sináptico asociado a oAß en co-cultivos de neurona y microglía.En cultivos organotípicos, mediante microscopía de dos fotones, descubrimos que el tratamiento conMCSF revertía las alteraciones de la morfología y motilidad en la microglía causadas por oAß. MCSFaumentó la capacidad de vigilancia de la microglía y promovía su ramificación. El tratamiento con MCSFdisminuía la micro- y astrogliosis, inducida tanto por oAß como por patología asociada a esta en el ratón5XFAD.Al administrar MCSF en ratones adultos 3xTg-AD, se redujo la patología e inflamación asociada a Aß.Además, se mitigó las alteraciones en la sinapsis en la región CA1 del hipocampo.Finalmente, se observe una reducción de los niveles de MCSF en extractos de tejido de hipocampo depacientes con EA, los cuales venían acompañados del aumento de la expresión de CSF-1R, sugiriendouna alteración en el eje MCSF/CSF-1R durante la patogénesis de la EA.En general, nuestros resultados aportan evidencias que apoyan la hipótesis en la que MCSF promueve unfenotipo más eficiente y protector de la microglía frente al Aß en modelos de EA. La reducción de losniveles de MCSF endógeno en pacientes con EA puede contribuir negativamente a la progresión de EA.Esta tesis doctoral proporciona nuevos conocimientos sobre el papel de la microglía en la progresión dela EA y destaca la importancia de la modulación microglial en la patología de la EA asociada a Aß.