Hidrogeles supramoleculares y nanosistemas funcionales basados en carbohidratos para diferentes aplicaciones biomédicas

Resumen

Debido a la multitud de funciones que a día de hoy se conocen que desempeñan los carbohidratos dentro del entorno celular y de la matriz extracelular (MEC) de los tejidos y, aprovechando los conocimientos en química orgánica sintética y supramolecular adquiridos por el grupo de investigación donde se enmarca la presente Tesis Doctoral; se han diseñado y sintetizados una serie de compuestos anfifílicos basados en carbohidratos, de bajo peso molecular, capaces de autoensamblarse por sí mismos en agua y alrededor de nanomateriales para su funcionalización, y obtener nanosistemas 1D y 3D (nanofibras de lípidos, micelas e hidrogeles) que expongan carbohidratos en su superficie de forma multivalente (efecto glicocluster). Para, de esta forma contribuir al entendimiento de la glicobiología celular, simulando el ambiente de la MEC, al avance en la química supramolecular de anfífilos y, en última instancia, posibilitar su aplicación en diferentes áreas de la biomedicina. Para el desarrollo de este objetivo global se plantearon diferentes objetivos parciales, los cuales corresponden a los tres capítulos en los que se ha estructurado la presente Tesis Doctoral (Figura 1). - (Capítulo 1): Diseño y síntesis de anfífilos basados en carbohidratos (neoglicolípidos) de bajo peso molecular, autoensamblables y gelificantes en medio acuoso, para la formación de hidrogeles supramoleculares, y el estudio de sus propiedades físico-químicas y posibles aplicaciones biológicas. En el capitulo 1, se han diseñado racionalmente y sintetizado 9 neoglicolípidos diacetilénicos fotopolimerizables, cuya autoasociación supramolecular en agua ha generado geles supramoleculares funcionales. Estos geles son capaces de responder a un estímulo externo, cambiando su coloración del azul al rojo, demostrando su utilidad como biosensores. Debido a la exposición homomultivalente y heteromultivalente de los carbohidratos en la superficie de sus constituyentes fibrilares, los geles son capaces de establecer interacciones tipo ligando-receptor con lectinas y, pueden agregarse de manera específica con bacterias, confiriéndoles excelentes características para su uso como agentes antiadherentes. Los geles obtenidos han mostrado su capacidad para encapsular y liberar lentamente los fármacos antitumorales topotecan y doxorrubicina, indicativo de su posible aplicación en el tratamiento selectivo del cáncer. Por otra parte, se han empleado dos de los hidrogeles obtenidos para cultivos celulares con la línea tumoral HepG2, hallándose, por un lado, una clara disminución de la proliferación celular debido a la compactación (rigidez) del hidrogel y, por otro, un cambio fenotípico respecto del control. - (Capitulo 2) Modificación del diseño molecular del neoglicolípido gelificante, añadiendo grupos con capacidad de fotoisomerizar (azobenceno), y de esta forma obtener materiales multifuncionales que respondan a estímulos externos. En el capítulo 2, se han diseñado y sintetizado 3 neoglicolípidos diacétilenicos fotoisomerizables derivados de azobenceno, capaces de autoorganizarse en micelas, estructuras monodimensionales de tipo nanotubos de lípido y glicogeles inteligentes, capaces de responder a un estimulo lumínico. En este sentido, la presencia del grupo azobenceno en el glicogel le confiere la posibilidad de cambiar del estado gel a solución mediado por luz UV de manera reversible. El impulso lumínico permite, igualmente, el control espacio temporal de la exposición del glicoligando y, por ende, la capacidad del glicogel de: (i) establecer interacciones selectivas y específicas de tipo ligando-receptor con lectinas y, (ii) de liberar fármacos de manera controlada. - (Capitulo 3), Funcionalización de materiales 1D basados en carbono, nanotubos de carbono, mediante el diseño y síntesis de neoglicolípidos que forman micelas 3D, para su posterior incorporación en los hidrogeles supramoleculares y obtener materiales híbridos mejorados para diferentes aplicaciones biomédicas. En el capítulo 3, se ha comprobado que los neglicolípidos diacetilénicos son capaces de autoorganizarse en agua formando micelas esféricas y hemimicelas en la superficie de nanotubos de carbono (SWCNTs), dando lugar a gliconanotubos altamente estables. Su estructura, determinada por TEM, SEM y AFM, recuerda la de un antiguo ábaco o un collar de perlas. Se ha demostrado que las gliconanomicelas fotopolimerzables son capaces de actuar como nanovectores para el transporte activo del fármaco Sorafenib hacia las células tumorales de Hepatocarcinoma (HepG2) y, se ha demostrado por vez primera, que el receptor de manosa podría ser una excelente diana para el direccionamiento de nanofármacos. Por otro lado, se ha comprobado que la funcionalización covalente de los SWCNTs siguiendo el método de Tour rinde también agregados con una elevada estabilidad, con capacidad de interaccionar de forma específica con lectinas y de no flocular con proteínas del suero fisiolófico, así como de agregarse con bacterias. Finalmente, se ha conseguido la síntesis de hidrogeles supramoleculares híbridos a partir de los gliconanotubos de carbono, comprobándose que los hidrogeles híbridos derivados de los nanotubos rodeados de glicoanillos, carecen de efectos citotóxicos ya que no afectan a la capacidad de proliferación celular de las células tumorales HepG2.