Síntesis orientada a la diversidad a través de nuevas metodologías dominó

Abstract

El desarrollo de nuevas colecciones bajo el paradigma de síntesis orientada a la diversidad (DOS) requiere el uso de nuevas metodologías basadas en reacciones capaces de generar complejidad estructural. En este sentido, los procesos dominó se han utilizado ampliamente para la generación rápida y directa de quimiotecas incorporando estructural complejidad y diversidad química. Nuestro grupo se ha interesado en el desarrollo de procesos dominó basados en el reagrupamiento de Claisen propargílico, así como en el estudio de nuevas metodologías organocatalíticas basadas en el principio catalítico “un buen nucleófilo genera una base fuerte”. El reagrupamiento de Claisen propargílico se ha implementado como una metodología dominó libre de metales para transformar éteres propargílicos vinílicos (PVE) en productos que presentan una gran diversidad estructural. La interconexión de una unidad propargílica y una unidad vinílica mediante un puente éter (C3-O-C2) convierte estas estructuras en excelentes candidatos para participar en el reagrupamiento [3,3]-sigmatrópico, el cual constituye la principal reactividad química codificada en estas estructuras. El perfil de reactividad de estas plataformas se ha utilizado para el desarrollo de nuevas metodologías dominó para la generación selectiva y eficiente, de quimiotecas focalizadas a los siguientes quimiotipos: » 2,4-Ciclohexadienonas a partir de éteres propargílicos vinílicos terciarios fácilmente accesibles y conteniendo un grupo metino en la posición homopropargílica (Capítulo 1). » Híbridos producto natural-salicilaldehído. La quimioteca se construyó mediante la reacción de benzoanulación de cetonas naturales (Capítulo 1). » Tetraaylsalicilaldehídos (TASA). Las nuevas estructuras se sintetizaron mediante un proceso modular en tres etapas utilizando bencil aril cetonas, aril acetilenos, propiolato de metilo y ácidos aril borónicos como bloques de construcción. Se sintetizaron las 15 posibles geométricas de sustitución de los productos TASA en base al principio igual/diferente de los sustituyentes aromáticos (Capítulo 1). » Policiclos basados en la estructura de 2-oxabiciclo[2.2.2]oct-5-eno. Los quimiotipos se sintetizaron mediante un proceso dominó pericíclico a partir de éteres propargílicos vinílicos terciarios incorporando una cadena con resto alqueno en su estructura. Como prueba de concepto del poder de genardor de complejidad de esta reacción, se generaron ocho quimiotipos policíclicos diferentes (Capítulo 2). La implementación reacciones dominó de acuerdo al principio catalítico "un buen nucleófilo genera una base fuerte", generó las quimiotecas focalizadas en: » Acrilonitrilos sustituidos en posición  con grupos electrón atrayentes. Los quimiotipos se obtuvieron como mezclas E,Z, incorporando diferentes grupos electrón atrayentes (ésteres, cetonas, amidas, fosfonatos, óxidos de fosfina y sulfonas). El protocolo se basa en la reacción de hidrocianación organocatalítica de alquinos terminales conjugados (Capítulo 3). » Metil 3-(cianometoxi)acrilatos (CMVE) incorporando diferentes sustituyentes en la posición contigua al grupo nitrilo. Los quimiotipos se sintetizaron mediante la implementación de una nueva reacción multicomponente de cianovinilación de aldehídos en presencia de un alquino terminal conjugado. Se sintetizaron 46 productos con rendimientos entre 55-99%. (Capítulo 3).