Orchestration of the neural stem cell fate by NRF2 and TAZ

Resumen

La neurogénesis es un proceso con varias etapas que debe estar estrictamente regulado, en caso contrario, conllevaría una serie de procesos patológicos. De esta manera, una caracterización profunda de los mecanismos moleculares que controlan la biología de las células troncales/progenitores neurales (NSPCs) nos permitirá conocer mejor el papel de los nichos neurogénicos y las implicaciones en el desarrollo de nuevas terapias en enfermedades neurodegenerativas y tumores cerebrales. En esta tesis, hemos estudiado el papel del Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (NRF2), considerado el maestro regulador de la homeostasis celular, y del Transcriptional co-activator with PDZbinding motif (TAZ), uno de los mayores efectores de la vía Hippo, en el destino de las NSPCs. NRF2 controla la expresión de genes citoprotectores con un enorme impacto en respuestas fisiológicas como inflamación, senescencia o metabolismo. Sin embargo, su importancia en neurogénesis está empezando a ser estudiada. Por su parte, TAZ es uno de los mayores efectores de la vía Hippo, con un papel fundamental en la homeostasis tisular y en el control del crecimiento de los órganos, mediante la regulación de las células mesenquimales específicas de tejido. Sin embargo, ningún estudio previo ha abordado la importancia de TAZ en neurogénesis. En este estudio, identificamos a NRF2 como un regulador de la capacidad de auto-renovación y diferenciación de las NSPCs hipocampales. Mostramos cómo la manipulación genética de NRF2 conduce a una modulación estas capacidades en las NSPCs. Para abordar la relevancia funcional del papel que NRF2 juega en neurogénesis en condiciones patológicas, analizamos el impacto de NRF2 en la neurogénesis hipocampal del giro dentado en modelos murinos de la enfermedad de Alzhéimer. La ausencia de NRF2 conlleva una pérdida acelerada de NSPCs y a un deterioro de la plasticidad sináptica y las capacidades cognitivas. A nivel molecular, hemos identificado elementos de respuesta a NRF2, llamados elementos de respuesta antioxidante (AREs), en la región promotora del gen que codifica a TAZ. Además, la manipulación genética y farmacológica de NRF2 modula la expresión génica de TAZ en NSPCs. Estas observaciones abren una nueva vía para entender los mecanismos moleculares que se encuentran tras la función de NRF2 en el control de las células troncales. También hemos establecido un nuevo papel del TAZ como represor de la diferenciación neuronal, basada en la represión transcripcional de SOX2 y los factores hélice-bucle-hélice básica (bHLH) ASCL1, NEUROG2 y NEUROD1. Los datos de The Cancer Genome Atlas, muestran una correlación negativa entre TAZ y la expresión de estos factores proneurogénicos en gliomas de bajo grado y glioblastomas. Encontramos que TAZ favorece la capacidad tumorigénica en las células mesenquimales de cáncer (CSCs) en glioblastoma y que la modulación genética de TAZ correlaciona inversamente con la expresión de los factores proneurogénicos. Debido a la relevancia de estos factores proneurogénicos en la supresión de las CSCs, este nuevo eje TAZ/factores proneurogénicos puede tener importantes implicaciones en el desarrollo de estos tumores cerebrales. La caracterización de los mecanismos moleculares que gobiernan el destino de las NSPCs ofrece nuevas posibilidades para sacar partido a estas células en la reparación cerebral. De manera global, esta tesis describe un nuevo papel de NRF2 y TAZ en el control del destino de las NSPCs, ofreciendo una nueva estrategia para combatir la patología cerebral.