Nuevos tratamientos en un modelo animal de la enfermedad de Lafora

Abstract

La enfermedad de Lafora es una epilepsia mioclónica progresiva causada por mutaciones en el gen EPM2A, que codifica la proteína laforina, o en el gen EPM2B, que codifica la proteína malina. La principal característica de esta enfermedad es la presencia de agregados similares al glucógeno en el cerebro y otros órganos, que se denominan cuerpos de Lafora. Los modelos Epm2a-/- y Epm2b-/- muestran muchas de las alteraciones que se observan en pacientes y representan una buena herramienta para la búsqueda de tratamientos. Se ha descrito una mayor sensibilidad de estos ratones al agente epileptógeno PTZ. Además, en este trabajo se ha observado que las crisis de estos modelos en respuesta a PTZ presentan un patrón específico diferente a los ratones control, y que la mayor sensibilidad a PTZ de estos ratones no ocurre en edades tempranas. Los ratones Epm2a-/- y Epm2b-/- también muestran alteraciones en el metabolismo de glucógeno, en la eliminación de proteínas anómalas (p. ej., la autofagia) y presentan, además, estrés oxidativo. En este trabajo se han realizado tratamientos en ratones Epm2b-/- con 4-PBA, una chaperona química que revierte el mal-plegamiento de proteínas, y con metformina, un fármaco que activa a la AMPK. Además de los beneficios previamente descritos, estos tratamientos también producen una disminución de la hipersensibilidad a PTZ. También se han tratado ratones Epm2b-/- con selenato sódico, un compuesto que posee una alta capacidad antioxidante, y se han observado mejoras en la memoria y en la actividad motora de estos ratones, un descenso de la hipersensibilidad a PTZ, y una reducción de la degeneración neuronal y la gliosis. Por lo tanto, se considera que estos tratamientos o combinaciones de los mismos podrían ser beneficiosos en pacientes con esta enfermedad y deberían ser evaluados en ensayos clínicos. Por último, se ha comprobado la presencia de cuerpos de Lafora en el corazón de los modelos Epm2a-/- y Epm2b-/- y se ha observado una hipertrofia del ventrículo izquierdo con pérdida de función sistólica, por lo que se considera importante la evaluación del fenotipo cardíaco en pacientes con enfermedad de Lafora.