El IGF-I circulante y la barrera hematopencefálica regulación de megalina en plexos coroideos

Resumen

El IGF-I (factor de crecimiento parecido a la insulina de tipo I), es un polipéptido de cadena sencilla con 7,5 KDa, perteneciente a la familia de los factores de crecimiento de tipo insulina junto con el IGF-II y la insulina, con los que comparte una gran homología estructural. El IGF-I forma par- te del eje hipotálamo-hipófisis-hígado encargado de regular el crecimiento corporal. La mayor parte de la síntesis de IGF-I se produce en el hígado, regulado por la hormona de crecimiento (GH) a tra- vés del eje somatotrópico. Sin embargo existen otros tejidos, entre los que se incluye el cerebro, ca- paces de sintetizar IGF-I de manera local e independiente de la regulación de GH. Se sabe que el ce- rebro, entre otros, es uno de los tejidos diana más importantes del IGF-I. Para entrar en el cerebro el IGF-I atraviesa la barrera formada por los plexos coroideos, vía megalina. Numerosos son los efectos beneficiosos que se derivan de la acción del IGF-I en el cerebro tales como aumento de neurogénesis, y en general efectos neuroprotectores, así como aclaramiento del péptido amiloide. Por lo tanto la megalina es un elemento clave para conservar la capacidad neu- roprotectora y neurotrófica del IGF-I. A partir de las conclusiones obtenidas en este trabajo sabemos que la megalina se une al complejo IGF-IR-IGF-I por estructuras transmembrana y perimembrana presentes en la misma, incrementando la internalización y transcitosis del IGF-I, para la que necesita mantener intactos ciertos dominios de la cola citoplasmática así como el extracelular. Además el IGF-I es capaz de incrementar su propio transporte, a través de megalina, inhibiendo a la GSK3. Por otro lado aumenta el transporte que ejerce la megalina sobre albúmina y aß 1-40, modulando rutas de señalización mediadas por PKC, PI3K y GSK3. Con el envejecimiento y en ciertas enfermedades neurodegenerativas tales como la demencia de Alzheimer se produce un descenso tanto de megalina como de IGF-I, por lo que ambas situaciones podrían estar ligadas. Por este motivo el incremento de la entrada de IGF-I que produce la inhibición de GSK3, altamente activa en muchas patologías neurodegenerativas, tanto en modelos murinos controles y de enfermedad de Alzheimer mostrados en este trabajo, podrían ser una diana clave para ayudar a prevenir o incluso subsanar los defectos que se puedan presentar en los mismos. Además, las diferentes respuestas observadas tras la inhibición de GSK3 según el sexo del animal, es una de las aportaciones más interesantes de este trabajo, ya que se trata de un dato más que apoya la idea de la existencia de un dimorfismo sexual en el sistema del IGF-I, cada vez más evidente.