Estudio del efecto antifibrogenico del tnf-alfa. En las celulas estelares hepaticas

Resumen

El factor de necrosis tumoral-a(TNF-a), disminuye la expresión del gen de procolágeno z1(I) en las celulas estelares hepaticas en cultivo (CEH). En este trabajo se ha estudiado tanto el papel del estrés oxidativo,como el de la señalizacion intracelular en la acción antifibrogénica del TNF-a. Hemos encontrado que el TNF-a no aumenta en la CEG las especies de oxigeno reactivas y que los antioxidantes no previenen el efecto antifibrogenico de la citoquina. Sin embargo, el tratamiento con TNF-a disminuye la concentración intracelular de glutation reducido,y este efecto esta implicado en la acción antifibrogenica del TNF-a. Ademas, hemos estudiado, tanto el papel de las esfingomielinasa ácida (Emasa-A),como el de quinasas miembros de la superfamilia de las MAPKinasas, concretamente el de la MAPK, la SAPK y el de la p38 MAPK, en la acción antiofibrogénica del TNF-a. Hemos encontrado que tras el tratamiento con TNF-a disminuye la fosforilación de la p38 MAPK, y que esta disminución se correlaciona con la inhibición en los niveles de RNAm del procolágeno 1a(I) debida a la citoquina. Ambos efectos son dependientes de Emasa-A, ya que pueden prevenirse con el pretratamiento con el inhibidor SR33557. La implicacion de la p38 MAPK en la regulación de los niveles de RNAm de procolágeno 1a (I) se confirmó por el incremento en los niveles de fosforilación de la p38MAPK en respuesta a una citoquina que induce la exprexión del colágeno en CEH, el TGF-B. El inhibidor de la p38MAPK,SB203580, mimetiza el efecto inhibitorio del TNF-a sobre los niveles de RNAm de procolágeno 1a(I) y previene la induccion en los mismos debida al TGF-B. Estos resultados sugieren que la p38 MAPK juega, en las CEH, un papel importante en la regulación de la expresión de la expresión del gen de procolágeno 1a(I).