Desarrollo de metodologías organocatalíticas de síntesis de compuestos n- y o-heterocíclicos de seis miembros. Estudios dirigidos a la búsqueda de aplicaciones farmacológicas

Resumen

En la presente tesis doctoral, se ha llevado a cabo la síntesis organocatalítica de diversos compuestos heterocíclicos de seis miembros: 1) Se han desarrollado dos estrategias diferentes para la síntesis de 1,4-dihidropiridinas. Ambas se basan en un mecanismo de adición Michael sobre alquilidenmalononitrilos de derivados de enaminas o hidrazonas respectivamente. Los dos procesos enantioselectivos se catalizan por derivados de cinchona, obteniendo buenos resultados de reactividad y prometedoras selectividades. 2) Se han optimizado dos metodologías en agua para la síntesis de 4H-piranos. La primera de ellas, parte de reactivos preformados para la obtención de los productos con buenos rendimientos en 24 horas. La segunda, se sirve de ultrasonidos para acelerar la reacción y adaptar el procedimiento a una estrategia multicomponente, obteniendo los productos de interés en tan sólo dos horas de reacción. 3) Se ha utilizado trietilamina como catalizador para obtener a gran escala las 1,4-dihidropiridinas mencionadas anteriormente. Posteriormente, se ha tratado estos productos con un derivado de isotiocianato para obtener híbridos urea-dihidropiridinas con muy buenos resultados. Además del trabajo de síntesis de estos compuestos, se han estudiado diferentes aspectos de sus propiedades, especialmente enfocados en la biología: 1) En cuanto a los 4H-piranos, se ha investigado su interacción con el ADN en vista a otros futuros estudios. Mediante diferentes técnicas se han obtenido valores de constantes de interacción superiores a las descritas hasta la fecha. Además, se ha determinado que estos compuestos interaccionan preferentemente con el minor groove del ADN. 2) En cuanto a las 1,4-dihidropiridinas y sus derivados urea, se ha investigado su luminiscencia y citotoxicidad con vista a su desarrollo como agentes teragnósticos. Ambas familias presentan luminiscencia. Así mismo, ambas familias presentan citotoxicidad frente a diversas líneas celulares de cáncer, mostrando selectividad hacia ellas. Si bien las ureas mejoran los valores de sus predecesores. Se ha determinado que estos compuestos promueven un mecanismo de muerte celular independiente de caspasas. La combinación de estas propiedades ha permitido estudiar mediante microscopía confocal la distribución de nuestros compuestos en el medio celular, mostrando diferentes comportamientos y sugiriendo diferentes mecanismos de acción. Por último, se han realizado estudios preliminares in vivo en ratones, mostrando la ausencia de toxicidad aguda de nuestros compuestos.