Role of oncostatin m signalling axis in breast cancer progressionimplications in the tumour microenvironment

Resumen

El microambiente tumoral (TME) está compuesto por diferentes tipos celulares, entre los que se incluyen los fibroblastos, adipocitos, células endoteliales e inmunes, que interaccionan entre ellas de forma compleja y que, a menudo, son manipuladas por las células del cáncer en cada paso de la progresión tumoral. Comprender las interacciones entre las células cancerígenas y el microambiente circundante es fundamental para diseñar nuevas estrategias terapéuticas para tratar el cáncer. La inflamación en el TME está altamente asociada con la tumorigénesis, la angiogénesis y la metástasis. Las citoquinas son moduladoras importantes de los procesos inflamatorios y a menudo se encuentran desreguladas en enfermedades como el cáncer. La citoquina oncostatina M (OSM) pertenece a la familia de la interleuquina 6 (IL-6) y se ha demostrado que desempeña un papel relevante en procesos fisiológicos y patológicos como la inflamación, angiogénesis, remodelación ósea y en la progresión tumoral. Este proyecto de Tesis tiene como objetivo determinar el papel del eje de señalización del OSM y su receptor (OSMR) en la progresión del cáncer de mama e investigar su importancia en la modulación del microambiente tumoral.Para abordar este objetivo se ha utilizado una amplia gama de herramientas que incluyen datos clínicos, modelos animales, secuenciación de ARN de célula única (scRNA-seq), citometría de flujo (FACS) y cultivos celulares de líneas de cáncer de mama, fibroblastos asociados al cáncer (CAF) y macrófagos.Nuestros resultados han demostrado que OSM y OSMR se asocian con una peor supervivencia en pacientes de cáncer de mama. Además, la señalización de OSM induce la aparición y progresión del tumor en experimentos de xenoinjertos en ratones. Por el contrario, el silenciamiento de OSMR retrasa la aparición del tumor, disminuye el crecimiento tumoral y la generación de metástasis pulmonares en el modelo genético murino de cáncer de mama MMTV-PYMT. Análisis de muestras de tumores humanos demostraron que OSM y OSMR se encuentran sobre-expresados en el microambiente tumoral. Inyecciones ortotópicas de células murinas (TS1) en ratones deficientes en el gen OSMR revelaron una disminución en el crecimiento tumoral en comparación con los animales control, lo que sugiere que la señalización de OSMR es importante en el estroma tumoral. Los análisis de scRNAseq y FACS de tumores murinos y el análisis bioinformático de muestras clínicas humanas revelaron que las células tumorales y los fibroblastos expresan el receptor OSMR mientras que el ligando OSM se expresa principalmente en el sistema inmune, principalmente en el linaje mieloide presente en el microambiente tumoral, lo que sugiere la existencia de una señalización paracrina entre el microambiente tumoral y las células cancerígenas. Las co-inyecciones de CAFs con líneas celulares de cáncer de mama en ratones inmunodeficientes demostraron que la activación de OSMR en los fibroblastos conduce a un fenotipo más agresivo. Esto respalda la idea de que la señalización por OSMR en el contexto de la progresión tumoral no solo es importante en las células cancerígenas, sino también en los fibroblastos. Además, la señalización por OSM:OSMR en células tumorales y en los CAFs crea un circuito importante de retroalimentación positiva que estimula la liberación de quimioatrayentes responsables de una mayor infiltración de células mieloides en el TME. Por otro lado, las células tumorales activadas por OSM inducen la expresión de OSM en las células mieloides asegurando una producción constante de la citoquina y favoreciendo la progresión tumoral.Los resultados de esta Tesis Doctoral apoyan que la vía de OSM:OSMR actúa como un regulador central de la comunicación entre el compartimento inmunológico, los CAFs y las células tumorales. Esta interacción tiene consecuencias importantes en la iniciación y progresión del tumor y en la modulación del microambiente tumoral. OSMR podría bloquearse mediante la inhibición basada en anticuerpos, estrategia que ha tenido un gran impacto en el cáncer de mama, convirtiéndolo en una diana prometedora para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.