Impulse-control disorders in Parkinson's Diseasedevelopment of an animal model

Resumen

El objetivo de la presente tesis es el desarrollo de un modelo animal de parkinsonismo e impulsividad inducido por la administración del agonista dopaminérgico pramipexol (PPX).La enfermedad de Párkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por el desarrollo de alteraciones motoras (temblor, rigidez y bradicinesia) que están asociadas a una progresiva muerte de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra compacta pars compacta (SNc), la consecuente depleción dopaminérgica en el estriado y la aparición de agregados proteicos intracelulares (principalmente de ¿-sinucleína, (¿-syn)). La fisiopatología de la muerte neuronal es aún desconocida en gran medida, y los tratamientos disponibles actualmente están enfocados a mitigar los signos motores de la enfermedad mediante la reposición exógena del déficit dopaminérgico, principalmente mediante la administración de levodopa (precursor de la dopamina) y/o agonistas dopaminérgicos como el PPX. Sin embargo, estos tratamientos promueven un progresivo desarrollo de efectos secundarios motores y no motores a medio-largo plazo, de los que las disquinesias (movimientos involuntarios de tipo coréico) y las complicaciones psiquiátricas como el trastorno de control de impulsos (TCI) (que incluye el juego patológico, las compras compulsivas, la hipersexualidad y la ingesta compulsiva de comida) y otros trastornos impulsivos-compulsivos (síndrome de disregulación dopaminérgica (SDD)), son los más frecuentes e incapacitantes. A pesar de su negativa influencia sobre la vida diaria de los pacientes, la fisiopatología subyacente al TCI en la EP no está bien definida, a lo que contribuye la falta de modelos animales que reflejen lo más fielmente posible las características de este trastorno y se pueden llevar a cabo estudios en ellos.En este sentido, se han realizado diferentes aproximaciones en la literatura, pero se hacen imprescindibles nuevos estudios por diferentes motivos: el análisis de un único rasgo de la impulsividad en los tests conductuales usados o el uso de refuerzos artificiales (como la estimulación eléctrica de la amígdala) en vez de refuerzos naturales como la comida o el sexo, alejándose así del contexto clínico. Por ello, el uso de tests que puedan medir simultáneamente diferentes aspectos de los comportamientos impulsivos-compulsivos y que empleen refuerzos naturales se hace particularmente necesario.Por otro lado, la determinación de alteraciones moleculares en el estriado asociadas al TCI podría contribuir a conocer mejor la fisiopatología de este trastorno. A nivel molecular, la expresión del factor de transcripción FosB y su forma truncada ¿FosB se encuentra elevada en el CPu de ratas tratadas con sustancias psicoestimulantes y en ratas que presentan adicción por comida, lo que sugiere un papel relevante en adicciones a sustancias y adicciones conductuales. Estudios previos indican que ratas con parkinsonismo tratadas crónicamente bajo paradigmas de autoadministración de PPX muestran un aumento estriatal de FosB/¿FosB, pero no está claro si estos cambios se relacionan con un aumento de la impulsividad o si el aumento de la expresión se debe exclusivamente al fármaco, por lo que es necesario profundizar su estudio en modelos animales de impulsividad de la EP.Así, en este trabajo se han analizado diferentes tipos de impulsividad inducida por diferentes regímenes de administración de PPX en dos modelos animales de parkinsonismo en rata mediante los paradigmas comportamentales 5-Choice Serial Reaction Time-Task (5-CSRTT) y Variable Delay-to-Signal (VDS) en tres experimentos diferentes: 1) ratas con parkinsonismo mediante lesión dopaminérgica bilateral inducida por la sobreexpresión en SNc de A53T-h¿-syn mediada por vectores virales adenoasociados (AAV) a las que se les administró crónicamente PPX (0,25 mg/kg/día, 4 semanas) usando el test 5-CSRTT para el estudio conductual; 2) ratas con parkinsonismo por lesión dopaminérgica bilateral inducida por inyecciones bilaterales en la región dorsolateral (DL) del CPu (región motora) del neurotóxico 6-hidroxidopamina (6-OHDA) que fueron tratadas con dosis agudas (0,25 y 3 mg/kg) de PPX y evaluadas mediante el test VDS; 3) Ratas con parkinsonismo mediante lesión dopaminérgica bilateral inducida por la sobreexpresión en SNc de A53T-h¿-syn mediada por AAV a las que se les administró crónicamente PPX (0,25 mg/kg/día, 4 semanas) y estudio conductual mediante el test VDS.Brevemente, los tres modelos desarrollados en la presente tesis doctoral han mostrado un aumento de la impulsividad en ratas con parkinsonismo respecto a las ratas control tras el tratamiento con el agonista dopaminérgico PPX, ya sea administrado de forma aguda o crónica, y sugirieren que la lesión dopaminérgica en sí misma (particularmente una denervación más extensa y no restringida exclusivamente al área más motora del estriado) sería un factor determinantes para el desarrollo de la impulsividad bajo tratamiento dopaminérgico. Así mismo, los rasgos comportamentales propios de los animales antes de recibir el tratamiento podrían servir para detectar sujetos de riesgo para padecer impulsividad patológica bajo administración de PPX. Además, los resultados obtenidos en los diferentes modelos sugieren que la impulsividad generada por la administración de PPX es dependiente tanto de la dosis como del tiempo de tratamiento. De forma interesante, aunque el PPX produce un aumento de distintos subtipos de impulsividad en animales con parkinsonismo, el que conlleva un retraso en la obtención de la recompensa (impulsividad de espera e intolerancia al retraso de la recompensa) sería el que aumenta en mayor grado en ambos modelos animales de parkinsonismo, por encima del incremento de la impulsividad motora pura. Todos estos resultados son concordantes con lo que se ha sugerido u observado en clínica en pacientes de EP con TCI.Respecto al biomarcador molecular, la expresión estriatal del factor de transcripción FosB/¿FosB muestra resultados inconclusos y no correlaciona con el comportamiento en ningún caso. Por tanto, sugerimos que la expresión a nivel del estriado del factor de transcripción FosB/¿FosB no es un buen marcador de la impulsividad en estos modelos animales.Así pues, los diferentes modelos animales caracterizados en el presente trabajo muestran rasgos similares a los descritos en pacientes de EP y con TCI, lo que puede ser de una gran utilidad en el futuro para el estudio de la fisiopatología subyacente de este trastorno, así como para el desarrollo de nuevos abordajes terapéuticos que sirvan para mitigarlo.