Modulation of the human disaggregase system by Hsc70-DnaJ associations and small ligands

Resumen

El sistema desagregasa humano, compuesto por representantes de las familias Hsp70 (Hsc70), Hsp40(DnaJA2 y DnaJB1) y Hsp110 (Apg2) lleva a cabo una gran variedad de funciones cuya finalidad comúnes preservar la proteostasis celular. El objetivo de esta tesis doctoral ha sido analizar la regulación de estesistema desde dos perspectivas. Por un lado, se ha caracterizado la diversificación funcional de Hsc70mediada por las cochaperonas DnaJA2 y DnaJB1. Los resultados demuestran que mientras la asociaciónde Hsc70 con DnaJB1 aumenta la capacidad de desagregación y replegamiento del sistema, la presenciade DnaJA2 favorece la protección de los substratos proteicos frente a la agregación en detrimento de lasfunciones previamente nombradas. Particularmente, se ha determinado que la región del carboxiloterminal de DnaJA2, que adopta una conformación intrínsecamente desordenada, confiere a DnaJA2estas propiedades, además de su capacidad para auto-asociarse. Por otro lado, teniendo en cuenta ladependencia de las células cancerosas de la actividad de las chaperonas Hsp70 y Hsp110, se ha estudiadoel efecto de su inhibición por moléculas químicas en la viabilidad de células tumorales. Entre loscompuestos químicos identificados mediante un cribado masivo, el bromuro de pinaverio ha mostradocitotoxicidad frente a células de melanoma y no frente a líneas celulares control. Por lo tanto, podría serun compuesto potencial para la terapia contra este tipo de cáncer. // El sistema desagregasa humano, compuesto por representantes de las familias Hsp70 (Hsc70), Hsp40(DnaJA2 y DnaJB1) y Hsp110 (Apg2) lleva a cabo una gran variedad de funciones cuya finalidad comúnes preservar la proteostasis celular. El objetivo de esta tesis doctoral ha sido analizar la regulación de estesistema desde dos perspectivas. Por un lado, se ha caracterizado la diversificación funcional de Hsc70mediada por las cochaperonas DnaJA2 y DnaJB1. Los resultados demuestran que mientras la asociaciónde Hsc70 con DnaJB1 aumenta la capacidad de desagregación y replegamiento del sistema, la presenciade DnaJA2 favorece la protección de los substratos proteicos frente a la agregación en detrimento de lasfunciones previamente nombradas. Particularmente, se ha determinado que la región del carboxiloterminal de DnaJA2, que adopta una conformación intrínsecamente desordenada, confiere a DnaJA2estas propiedades, además de su capacidad para auto-asociarse. Por otro lado, teniendo en cuenta ladependencia de las células cancerosas de la actividad de las chaperonas Hsp70 y Hsp110, se ha estudiadoel efecto de su inhibición por moléculas químicas en la viabilidad de células tumorales. Entre loscompuestos químicos identificados mediante un cribado masivo, el bromuro de pinaverio ha mostradocitotoxicidad frente a células de melanoma y no frente a líneas celulares control. Por lo tanto, podría serun compuesto potencial para la terapia contra este tipo de cáncer.