Estudio de trigliceridemia postprandial en mujeres sanas postmenopáusicas y normotrigliceridemicas

Resumen

.-INTRODUCCION. En la actualidad la obesidad es considerada una enfermedad crónica, multifactorial, resultado de la interacción entre la carga genética y el ambiente que afecta a un gran porcentaje de la población de todas las edades, sexos y condiciones sociales. Se define como una acumulación anormal o excesiva de grasa que puede ser perjudicial para la salud. Según datos recientes de la OMS en 2014 el 39% de las personas adultas de 18 o más años (un 38% de los hombres y un 40% de las mujeres) tenían sobrepeso y alrededor del 13% de la población adulta mundial (un 11% de los hombres y un 15% de las mujeres) eran obesos (1). Un IMC elevado es un importante factor de riesgo de enfermedades no transmisibles, como las enfermedades cardiovasculares (principalmente cardiopatía y accidente cerebrovascular), que en 2012 fueron la causa principal de defunción. Hay una marcada diferencia de riesgo en la enfermedad cardiovascular (ECV) entre sexos. Durante la última década la evidencia apoya la idea de que las hormonas sexuales esteroideas pueden estar relacionadas con esta diferencia (2). La incidencia de ECV es mayor en los hombres que en las mujeres premenopáusicas (3,4), sin embargo después de la menopausia el riesgo de enfermedad cardiovascular aumenta en mujeres (5) En la consulta de la Unidad de Nutrición del H.U.Miguel Servet la mayoría de los pacientes atendidos son de sexo femenino y con IMC elevado. Los niveles de triglicéridos (TGL) plasmáticos se relacionan con riesgo cardiovascular, efectos proinflamatorios (6-7), actividad del inhibidor-activador del plasminógeno 1 (PAI-1) (8), disfunción endotelial (9), incremento de la proporción de LDL pequeñas y densas (10), alteración de la composición y función de las HDL (11) además de exacerbar los efectos nocivos del tabaco (12). Un individuo transcurre la mayoría de su tiempo en periodos post-alimenticios o postprandiales. Sin embargo, las pruebas analíticas se realizan normalmente en condiciones de ayunas, que se dan únicamente por la mañana antes de ingerir cualquier alimento, y suelen utilizarse como estándar para establecer un patrón, que se pueda aplicar a todos los individuos, adjudicando unos valores de referencia máximos y mínimos (13). Estos resultados podrían no reflejar la situación real y por ello se sugiere la realización de análisis postprandiales. El metabolismo postprandial ha sido ampliamente estudiado para los hidratos de carbono, dado que un porcentaje importante de la población cumple criterios de diabetes, que se estima en aproximadamente un 10% de la población. (14) La absorción de los hidratos de carbono es relativamente rápida, aunque depende en gran medida del tipo de hidratos de carbono ingeridos en la dieta, pero el estado postprandial es mucho más complejo y prolongado en el tiempo en el metabolismo lipídico. El análisis de los lípidos postprandiales no es sencillo, porque los procesos absortivos de lípidos son procesos lentos y se ven complicados por las múltiples ingestas que se realizan a lo largo del día, solapándose y complicando todavía su estudio. Además, un análisis postprandial lipídico, estará modificado en función del tipo o tipos de grasas ingeridas, cantidad y número de ingestas, peso del individuo y tiempo transcurrido desde la última dosis, lo que complica todavía más su estandarización(15). En las últimas 3 décadas se han acumulado fuertes evidencias que vinculan la trigliceridemia con un aumento del riesgo vascular. En el estudio MELANY (16) en soldados varones sanos, tras un seguimiento de cinco años, los que presentaban unos niveles de triglicéridos basales en el quinto cuartil (212+36 mg/dl) presentaron un riesgo relativo de enfermedad coronaria de 4.1 frente a los cuartil más bajo (52+9.1 mg/dl). Hokanson y Austin (17) en un metaanálisis de estudios en pacientes con enfermedad coronaria encontraron que por cada 1 mmol/L (89 mg/dl) que aumentaban los TGL basales en ayunas, se asociaban con un incremento del 14% del riesgo cardiovascular, ajustando con HDL colesterol y otros factores. Otros metaanálisis con el de Sarwar (18) y el Emerging Risk factors Collaboration meta- analyses (19) presentan odds ratios ajustados de 1.72 y 0.99, sin diferenciar entre TGL basales o no-basales. Esto ha hecho que posteriormente, ha tomado protagonismo la determinación de TGL no-basales como predictor de este riesgo cardiovascular (20) Los estudios que aportan mayor número de casos y que valoran la asociación entre los TGL no-basales y el riesgo cardiovascular son Women’s Health Study (21,22), Copenhagen City Heart Study (23,24), Physicians Health Study (20), Apolipoprotein-related Mortality Risk Study (AMORIS) (25), Northwick Park Heart Study-II (NPHSII) (27), y Norwegian Study (28). Durante todo este tiempo en la práctica clínica diaria ha habido controversia tanto respecto a la concentración deseable de triglicéridos plasmáticos como respecto al punto de corte para diagnosticar hipertrigliceridemia e iniciar tratamiento hipolipemiante específico. Así, desde 1992 las guías de la Sociedad Europea de Aterosclerosis sugieren iniciar terapéutica hipotrigliceridemiante a partir de concentraciones de triglicéridos >= 200 mg/dl (2,26 mmol/l), y el objetivo deseable es una concentración < 150 mg/dl (1,69 mmol/l) (29) National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel III (ATP III) (35) recomienda que el cribado debería incluir el estudio de los lípidos postprandiales. Estudios recientes sugieren que los niveles de TGL no-basales pueden predecir enfermedad cardiovascular con igual o mayor intensidad que los basales (45-47). Según la clasificación del NCEP ATP III (35) la prevalencia de hipertrigliceridemia (TGL > 200 mg/dl) fue el doble cuando la determinación de TGL no era en ayunas (61% vs 31%) y la asociación con el riesgo de enfermedad coronaria es similar, por lo que reconoce que no es necesario el ayuno para la determinación de TGL plasmáticos. Kolovou (15) en un panel de expertos considera hipetrigliceridemia no-basal cuando es > 180 mg/dl, lo que espera que afecte al 38% de los hombres y al 20% de las mujeres según los resultados del Copenhagen General Population Study (24). Una forma estandarizada de valorar estos TGL no-basales es la determinación de triglicéridos postprandiales tras un Test de sobrecarga oral de lípidos (TSOL). Algunos autores han considerado que este test podría evaluar mejor el riesgo cardiovascular que la simple determinación basal o incluso la no-basal. [49-53]. Mihas (54) realiza un meta-análisis en el que revisa 113 estudios con TSOL en adultos sanos con IMC < 30 y TGL basales < 177 mg/dl. Observa que la dosis de grasa que produce en estos estudios mayor respuesta de triglicéridos postprandial es de 70-79 g. Dubois (55) realiza un estudio en adultos nomolipémicos a dosis progresivas y recomienda 50 g de grasa porque presentan una respuesta homogénea y mantenida en las 6 horas siguientes. Nosotros consideramos que la dosis de 50 g se aproxima a la ingesta media de una comida, por lo que reflejaría mejor la respuesta a una comida estándar, que es lo que pretendemos reproducir. Respecto al momento en que se determina el pico máximo de respuesta de TGL, Mihas (54) valora las respuestas a las 2, 4 y 6h postingesta, observando que el pico máximo es a las 4h. En nuestro estudio realizaremos determinaciones horarias de TGL hasta la cuarta hora. Los niveles plasmáticos de TGL considerados como normales a las 4h en el TSOG no están bien definidos y ni tan siguiera Mihas (54) en su meta-análisis Por último, el otro método de estudiar la respuesta postprandial de TGL es la determinación de estos en sangre capilar tras cada una de las ingestas del día. (56) Por una parte, es la forma de valorar la situación real de cada individuo. Por otra parte, es conocido que la respuesta postprandial de TGL es mayor tras una segunda o tercera comida por el efecto de las ingestas anteriores (57). Existe en el mercado un aparato portátil capaz de determinar TGL en sangre capilar (58), que se ha mostrado útil para determinarlos tanto en adultos sanos (59) como en pacientes diabéticos (60). Existen estudios de validación del método (61-64) en TGL basales, pero no conocemos ninguno en el que se valoren niveles postprandiales. En el meta-análisis de Mihas (54) se observa la existencia de pacientes con tres patrones: 1.-Hipertrigliceridemia basal (>180 mg/dl): se puede diagnosticar fácilmente mediante una analítica en ayunas y es lo que habitualmente se diagnostica. En estos casos no es necesario ya realizar TSOL. 2.-Normotrigliceridemia basal (89-180 mg/dl) y respuesta postprandial normal (<220 mg/dl): Es la situación normal. 3.-Normotrigliceridemia basal (< 180 mg/dl) pero con respuesta exagerada postprandial (<220 mg/dl). En estos solo se podría diagnosticar la hipertrigliceridemia si se realiza un TSOL. Esta última situación solo se puede diagnosticar mediante el test de sobrecarga, por lo que podemos tener pacientes sin diagnosticar al presentar unos niveles plasmáticos basales normales. Por esto, sería importante determinar factores asociados con esta situación. .-HIPÓTESIS La hipertrigliceridemia postprandial es una entidad que se asocia con eventos cardiovasculares. Existen dos métodos para el diagnóstico de esta entidad: 1). El test de sobrecarga oral de lípidos y 2). La determinación de triglicéridos capilares a lo largo del día. La población analizada se puede encontrar en uno de los tres patrones siguientes: 1.-Hipertrigliceridemia basal: se puede diagnosticar fácilmente mediante una analítica en ayunas y es lo que habitualmente se diagnostica. 2.-Normotrigliceridemia basal y respuesta postprandial normal: Es la situación normal. 3.-Normotrigliceridemia basal, pero con respuesta exagerada postprandial. En éstos sujetos solo se podría diagnosticar la hipertrigliceridemia postprandial si se les realiza un test que valore específicamente esta entidad. Cabría pensar que, un número no despreciable de pacientes con hipertrigliceridemia postprandial estarían sin diagnosticar, al presentar unos niveles plasmáticos basales normales. Por esto, sería importante determinar factores de riesgo de esta situación. Siguiendo la similitud del test de sobrecarga oral de glucosa para el diagnóstico de prediabetes, se plantea la hipótesis de que el test de sobrecarga oral de lípidos y/o la determinación de triglicéridos capilares a lo largo del día, podrían ser útiles para diagnosticar a estos pacientes. Una vez diagnosticados, se va a intentar llevar a cabo una aproximación terapéutica. .-OBJETIVOS GENERALES. 1. Estudiar los métodos diagnósticos de la hipertrigliceridemia postprandial con sus puntos de corte y la influencia de la existencia de obesidad en un grupo de mujeres postmenopáusicas normotrigliceridémicas y no diabéticas. 2. Valorar una aproximación terapéutica en los pacientes diagnosticados con hipertrigliceridemia postprandial. .-OBJETIVOS ESPECIFICOS. 1. Investigar qué puntos de corte de TG para el test de sobrecarga oral de lípidos ofrecen la mejor diferenciación de hipertrigliceridemia postprandial, según los parámetros de inflamación y resistencia a la insulina en un grupo de mujeres sanas, postmenopáusicas y con TG basales normales. 2. Determinar el efecto de la existencia de obesidad, en un grupo de mujeres sanas, postmenopáusicas y con TG basales normales, sobre los factores asociados a hipertrigliceridemia postprandial. Con especial atención a los parámetros de inflamación y de resistencia a la insulina. 3. Determinar la concordancia de diferentes puntos de corte para la hipertrigliceridemia postprandial con dos métodos diagnósticos: 1)Determinación de TG capilares antes y 3 horas después de desayuno, comida y cena, y 4. 2) Test de sobrecarga oral de lípidos. 5. Revisar los datos disponibles de los efectos de Orlistat sobre el test de sobrecarga oral de lípidos. 6. Estudiar la respuesta del tratamiento con Orlistat durante dos días, sin dieta hipocalórica ni pérdida de peso, sobre la leptina plasmática y la sensación de saciedad. .-METODOLOGÍA. Diseño del estudio: Estudio observacional descriptivo en pacientes con obesidad y normopeso con normotrigliceridemia basal. Muestra: La captación de la muestra se llevará a cabo en el caso de las mujeres obesas, el primer día en la consulta de nutrición y en caso de las mujeres con normopeso mediante un cartel anunciador. Todo ello, previo consentimiento informado. Los datos se le facilitarán al médico de la consulta de nutrición para su tratamiento dietético o farmacológico si fuera preciso El estudio constará de las siguientes partes: -En primer lugar, se explicará el proyecto de investigación y se obtendrá la firma del consentimiento informado por parte del paciente. -En la primera consulta se realizará: • historia clínica completa • exploración física, que consta de: peso, talla, IMC, perímetro cintura, composición corporal por impedancia. • extracción sanguínea en ayunas: glucosa, insulina, peptido C, HbA1c, NEFAS, colesterol LDL, HDL, lipoproteína a, Apo A1, apo B, apo C3, apo A4, paraoxonasa, Leptina plasmática, Genotipo apo E, reactantes de fase aguda (PCR, alfa 1 glicoproteína ácida y ferritina) -Se determinarán los niveles de peptido C en orina de 24 horas (secreción integrada de insulina), orina diurna (8h a 24h que es horario de ingestas) y orina nocturna (0h a 8h que es horario de ayuno nocturno). -Se realizará un Test de sobrecarga oral de lípidos y un Test de sobrecarga oral de glucosa. -Se le facilitará un aparato de autocontrol en domicilio de niveles de triglicéridos en sangre capilar antes y 3 horas después de desayuno, comida y cena. -Análisis estadístico de los datos. Los criterios de inclusión serán: • Firma del consentimiento informado. • Mujer Mayor de edad. • Presentar obesidad o normopeso primarios. Los criterios de exclusión: • No querer participar y por tanto no firmar el consentimiento informado. • Antecedentes de patología tiroidea, renal, hepática, oncológica. • Toma de fármacos que incidan en el metabolismo lipídico o glucémico. • Antecedentes de cirugía o ingreso hospitalario con un año de antelación. • Presentar enfermedad aguda. • Antecedentes de diabetes o dislipemia y más concretamente hipertrigliceridemia. Las variables a estudiar son: • Datos antropométricos • Datos analíticos basales sanguíneos • Datos analíticos urinarios • Test de sobrecarga oral de glucosa • Test de sobrecarga oral de lípidos • Niveles de triglicéridos capilares postprandiales. Instrumentos: • Tallímetro, báscula, cinta métrica, impedanciómetro tipo BIA • Autoanalizador Laboratorio de Bioquímica • Aparato de determinación de triglicéridos capilar. Análisis de datos y discusión de los resultados: Los datos obtenidos se analizarán mediante el programa estadístico SPSS y los resultados se discutirán con la bibliografía más reciente. En primer lugar se evaluará si siguen la normalidad todos los parámetros a estudio. Intentaremos comparar los datos analíticos entre el grupo de obesas frente al de normopeso, para verificar si existen diferencias. La comparación de medias se realizará mediante T-Student-Fisher o U-Mann-Whitney. Posteriormente, valoraremos la relación entre los parámetros analíticos y los antropométricos, mediante estudios de regresión. Se estudiará la relación entre los niveles de triglicéridos tras el test de sobrecarga oral de grasas y el resto de parámetros. Además se valorará el grado de concordancia entre los niveles de triglicéridos capilares y tras test de sobrecarga oral de lípidos. Test de sobrecarga de lípidos Tras una noche de ayuno (10h), se realiza una determinación basal de triglicéridos totales (TGL-0) y seguidamente el paciente ingiere 100 cc de Supracal (Laboratorios Nutricia). Posteriormente, se determinan en plasma triglicéridos totales cada hora hasta la cuarta hora postingesta (TGL-1, TGL-2, TGL-3 y TGL-4) Supracal es módulo nutricional lipídico compuesto casi exclusivamente por triglicéridos de cadena larga (LCT) en forma de emulsión. En la siguiente tabla se expresa su composición en 100cc: Energía 450 Kcal Grasas 50g Saturadas 5.3 g Monoinsaturadas 30.4 g Poliinsaturadas 14.3 g Relación n6/n3 5.02 Hidratos de Carbono 4.4 g Proteínas 0 .- CONCLUSIONES 1. En relación con los puntos de corte del test de sobrecarga oral de lípidos para el diagnóstico de hipertrigliceridemia postprandial (Objetivos 1): Primera: El punto de corte de TG para el test de sobrecarga oral de lípidos que ofrece la mejor diferenciación de hipertrigliceridemia postprandial, según los parámetros de inflamación (PCR y PINI) y resistencia a la insulina (HOMA y Péptido C) es >220 mg/dL. Segunda: Los individuos con TG en ayunas < 90 mg/dL presentan una respuesta de TG al test de sobrecarga oral de lípidos normal, por lo que no es necesario la realización de dicho test por debajo de esta cifra basal. Tercera: Los mejores predictores de la aparición de una respuesta anormal de TG al test de sobrecarga oral de lípidos son: los niveles basales de TG, C -PEP y  1- glicoproteína ácida. Cuarta: El 31,48 % de las mujeres de nuestra muestra presentaron niveles de TG en el test de sobrecarga oral de lípidos superiores a 220 mg/dL. Este dato es muy relevante porque las mujeres presentaban valores basales normales de TG con < 150 mg/dL, por lo que no habrían sido diagnosticadas de dislipemia si no se realiza un test de sobrecarga oral del lípidos. 2. En relación con la existencia de obesidad (Objetivo 2): Primera: IMC se correlaciona positivamente con los niveles de TG basales, incluso en nuestra muestra con TG basales < 150 mg/dL. Segunda: IMC se correlaciona positivamente con los parámetros de resistencia a la insulina: glucosa, HOMA, insulina y Péptido C. Además, en el grupo de obesas los niveles medios son significativamente mayores. Tercera: IMC se correlaciona con los reactantes de fase aguda: albúmina (negativo), PCR, PINI y alfa 1 glicoproteína ácida (positivos). Además, en el grupo de obesas los niveles medios de PCR y alfa 1 glicoproteína son significativamente mayores. Siendo los niveles medios de PCR observados en mujeres postmenopáusicas obesas 3 veces superiores a los observados en mujeres no obesas. Cuarta: IMC se correlaciona con la respuesta de TG al test de sobrecarga oral de lípidos. Los resultados del test de sobrecarga oral de lípidos mostraron que en cada determinación de TG o glucosa del test los niveles fueron mayores en las mujeres obesas. No solo en las determinaciones finales y más altas del TSOL a las 2 y 3 horas, sino incluso en los niveles basales de TG. Quinta: En la población estudiada, el 27,7% de las mujeres postmenopáusicas obesas presentaron niveles de TG en el test de sobrecarga oral de lípidos superiores a 220 mg/dL, mientras que un 3.64% de las mujeres postmenopáusicas no obesas presentaron altos niveles de TG postprandiales. 3. Respecto a la concordancia de diferentes puntos de corte para la hipertrigliceridemia postprandial con dos métodos diagnósticos (Objetivo 3): Primera: La cantidad de grasa que recomendamos para el test de sobrecarga oral de lípidos es de 50 g, porque la ingesta de grasa referida por las voluntarias en cada una de las ingestas suele ser menor de 50 g de grasa. Segunda: Los pacientes con menores picos de TG en el test de sobrecarga oral con 50 g de lípidos, los presentan a las 2 horas y ya no aumentan más, mientras que los de mayor trigliceridemia postprandial la presentan a las 3 horas. Tercera: En la determinación diurna de TG, estos van aumentando a lo largo del día, llegando a sus máximos niveles tras la comida de medio día y luego se mantienen. Cuarta: No se pueden considerar TG basales las determinaciones ante de comida y cena debido al efecto acumulativo de la ingesta de grasas a lo largo del día. El 40% de los TG antes de la comida de medio día y el 34.5% antes de la cena son >150 mg/dL. Quinta: En nuestro estudio, un criterio de inclusión de nuestras voluntarias es que los niveles de TG basales fueran <150mg/dL. Pero el día de la realización del test de sobrecarga, el 6.7% de los casos presentaron unos niveles basales de TG >150mg/dL y el día de la la determinación diurna de TG, el 10% de los TG previos al desayuno eran >150 mg/dL. Esta variabilidad de los TG basales podría apoyar el uso de la determinación diurna de TG como un reflejo mas ajustado del metabolismo de los TG, que la simple determinación de TG basal. 4. Aproximación terapéutica de la hipertrigliceridemia postprandial (Objetivos 4 y 5). Primera: Nuestra revisión sistemática sugiere que Orlistat puede ayudar a reducir la hipertrigliceridemia postprandial en pacientes obesos, dislipémicos y con diabetes tipo 2. Segunda: La toma de 120 mg de Orlistat 3 veces al día con mantenimiento de dieta habitual durante dos días, produjo disminución significativa de TG y leptina en suero. Sin cambios en el peso corporal, glucosa sérica, insulina, ni péptido C. Esta disminución de TG se correlacionó positivamente con los niveles de leptina. BIBLIOGRAFÍA 1. Organización Mundial de la Salud (OMS). Obesidad y sobrepeso. Nota descriptiva Nº 311. Enero 2015. http:// www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/es/. Consultado el 15/01/2015 2. Vitale C, Mendelsohn ME, Rosano GMC. Gender differences in the cardiovascular effect of sex hormones. Nature Reviews Cardiology. 2009;6(8):532-42. 3. Kannel WB, Hjortland MC, McNAMARA PM, Gordon T. Menopause and risk of cardiovascular disease: the Framingham Study. Ann Intern med. 1976;85(4):447. 4. Jousilahti P, Vartiainen E, Tuomilehto J, Puska P. 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