Synthesis and applications of chiral phosphoramidites·copper(ii) and silver(i) complexes as catalysts in asymmetric synthesis

Resumen

INTRODUCCIÓN En la presente memoria se describe el trabajo realizado durante mis estudios de doctorado en el periodo de tiempo que comprende los años de 2010 a 2015. Todos los proyectos realizados han estado dedicados a la síntesis de ligandos privilegiados fosforamiditos y sus aplicaciones junto a sales de cobre y plata en las reacciones de cicloadición 1,3-dipolar entre iluros de azometino y diferentes dipolarófilos, todo ello bajo la supervisión de los Profesores Carmen Nájera Domingo y José Miguel Sansano Gil en el Departamento de Química Orgánica e Instituto de Síntesis Orgánica de la Universidad de Alicante (España). La importancia de este tipo de reacciones es que permite obtener pirrolidinas, derivatizables en otras sustancias cuya aplicación biológica y farmacéutica es ampliamente conocida. Además se trata de una metodología barata, rápida y que presenta buenos rendimientos y una elevada enantioselectividad. Por ello, y junto con los antecedentes encontrados en el uso de fosforamiditos se decidió llevar a cabo este estudio en esta tesis doctoral DESARROLLO En el Capítulo 1 se describe la metodología empleada en la síntesis de fosforamiditos. Este trabajo fue desarrollado durante mi estancia de tres meses en la Universidad de Groningen bajo la supervisión del Profesor Ben. L. Feringa. La síntesis de fosforamiditos 3,3¿-disustituidos a partir de los correspondientes derivados sustituidos de binaftol se ha llevado a cabo mediante reacciones de acoplamiento cruzado entre derivados de BINOL y compuestos organolíticos. Para ello se ha empleado Pd-PEPPSI-IPent como catalizador. En primer lugar se llevó a cabo la investigación con compuestos orto-sustituidos como el o-cloroanisol. Sobre una disolución en tolueno a 40ºC del complejo catalítico y el sustrato (anisol) se adicionó fenillitio mediante una bomba de adición durante dos horas. Tras este tiempo se obtuvo el producto de acoplamiento cruzado. Dicha metodología se extendió al uso de sistemas más complejos como derivados de binaftol con el objetivo de proporcionar sustratos de partida para la síntesis de ligandos como los fosforamiditos muy empleados en síntesis orgánica. En el Capítulo 2 se ha llevado a cabo un estudio de la enantioselectividad conseguida en reacciones de cicloadición 1,3-dipolares entre iluros de azometino y nitroalquenos empleando como catalizadores complejos de fosforamidito con sales de cobre o plata. Se ha cubierto un amplio rango de sustratos con variaciones en distintas posiciones de las moléculas. Además, se ha llevado a cabo un estudio computacional que permite explicar el mecanismo de reacción, en base a los resultados y a los excesos enantioméricos conseguidos experimentalmente. En el Capítulo 3 se ha llevado a cabo la síntesis de aminoésteres derivados de serina de manera racémica y asimétrica. La ruta de la sal de iminio ha sido la estrategia abordada para dicha síntesis. Para ello diferentes aminas secundarias y varios aldehídos, que fueran capaces de generar el ión iminio y a su vez de actuar como dipolarófilos, han sido estudiados con detalle. En el caso de los derivados de aminoácidos enantioméricamente enriquecidos el uso de auxiliares quirales derivados de mentol resultó ser una eficiente como metodología eficiente para dicho fin. Previo a estos resultados se intentó el empleo de fosforamidito junto a sales de plata sin resultados favorables. CONCLUSIONES Se ha desarrollado una metodología basada en acoplamiento cruzado entre compuestos organolíticos y cloruros de arilo con grupos alcóxido en la posición orto, catalizada por Pd-PEPPSI-IPent, que permite la obtención de derivados bifenílicos derivados de BINOL sustituidos en las posiciones 3 y 3¿. Esta metodología es más fácil, rápida y de menor coste económico que las descritas hasta ahora en la bibliografía. Además, el poder aplicarla a derivados de binaftilo supone un rápido acceso a ligandos modulares más complejos como los fosforamiditos. Se ha demostrado la alta eficacia de los ligandos fosforamiditos junto a sales de cobre(II) y plata(I) como sistemas catalíticos en reacciones de cicloadición 1,3-dipolares entre iluros de azometino y nitroalquenos para la síntesis diastereo- y enantioselectiva de exo-nitroprolinatos. Cálculos DFT han permitido distinguir un mecanismo de reacción por pasos en la reacción entre estos para dar lugar a los correspondientes 4-nitroprolinatos. Además, los nitroprolinatos generados han podido ser aplicados como organocatalizadores en reacciones aldólicas, en síntesis de pirrolicidinas mediante reacciones multicomponentes 1,3-dipolares y la síntesis de piperidinas mediante la expansión del anillo de pirrolidina. El uso de aldehídos como dipolarófilos ha sido llevado a cabo mediante la ruta de ión iminio. Diferentes aminoésteres N-sustituidos han dado lugar a las correspondientes oxazolidinas, por reacción con paraformaldehído a través de la ruta de ión iminio, que permiten el acceso a amino esteres N-sustituidos con un grupo hidroxilo en su cadena principal mediante una sencilla síntesis en cascada. Además, el calentamiento de la reacción ha sido llevado a cabo de forma convencional y mediante microondas donde se observaron crudos más limpios de reacción y similares rendimientos. Finalmente, ha sido posible el desarrollo de una metodología para la síntesis enantioselectiva de aminoácidos derivados de D-serina (78% ee). Para ello se han empleado auxiliares quirales derivados del mentol que posteriormente han sido hidrolizados para generar los correspondientes aminoácidos enriquecidos enantioméricamente.