The role of the Wnt receptor frizzled-8 in prostate cancer pathogenesis

Resumen

Wnt-11 es un miembro no canónico de la familia de Wnt que se observa altamente expresado en líneas celulares de cáncer de próstata, así como en tumores de próstata. Wnt-11 promueve la migración y la invasión celular lo que sugiere que tiene un papel en la progresión y la metástasis del cáncer de próstata. Las proteínas Wnt necesitan unirse a la familia de receptores Frizzled (FZD) para activar la señalización de forma que esta interacción representa una oportunidad para inhibir la señalización de Wnt. Sin embargo, se desconocen los receptores que median la señalización de Wnt-11 en cáncer de próstata. En esta tesis, proporciono evidencia de que FZD8 es el principal receptor de Wnt-11 en cáncer de próstata y de que éste integra las señales de Wnt-11 y TGF-¿ con el fin de promover la invasión celular y la transición epitelio-mesénquima (EMT) y así mediar la progresión del cáncer de próstata. La expresión de FZD8 a nivel de RNA mensajero se vio incrementada en múltiples bases de datos de cáncer de próstata, así como en líneas celulares de cáncer de próstata metastático. Asimismo, el análisis de muestras de pacientes mostró niveles aumentados de FZD8 en tejidos de próstata cancerosos comparados con tejido sanos de próstata, que también se relacionaron con niveles elevados de Wnt-11. En líneas celulares de cáncer de próstata metastático, FZD8 co-localizó y co-inmunoprecipitó con Wnt-11 además de mediar la activación que Wnt-11 produce en la señalización no-canónica de ATF2 y AP-1. Funcionalmente, el silenciamiento de FZD8 redujo la migración y la invasión de las células cancerosas, así como la invasión en cultivo organotípico tridimensional (3D) y la expresión de genes implicados en EMT. Además, FZD8 resultó necesario para el crecimiento tumoral en el modelo in vivo de la membrana corioalantoidea (CAM). Finalmente, se observó una inhibición de la ruta de TGF-¿/Smad cuando FZD8 se silenciaba en células de cáncer de próstata y FZD8 resultó ser necesario para la invasión celular dependiente de TGF-¿¿así como para la expresión de genes de EMT. Inesperadamente, FZD8 resultó formar un complejo regulado por TGF-¿ con los receptores de TGF-ß, el cual está mediado por los dominios extracelulares de FZD8 y TGFßRI. Todos estos resultados son consistentes con un modelo en el que FZD8 integra las rutas de señalización de Wnt y TGF-ß para promover la migración, invasión celular y el proceso de EMT, dando lugar a la metástasis del cáncer de próstata. Consecuentemente, FZD8 puede representar una óptima diana terapéutica en el cáncer de próstata metastático ya que su inhibición puede bloquear la activación aberrante de ambas rutas, Wnt y TGF-¿.