Patient-specific modellling of cortical spreading depression applied to migraine studies

Resumen

Migraine is a common neurological disorder and one-third of migraine patients suffer from migraine aura, a perceptual disturbance preceding the typically unilateral headache. Cortical spreading depression (CSD), a depolarisation wave that originates in the visual cortex and propagates across the cortex to the peripheral areas, has been suggested as a correlate of visual aura by several studies. The complex and highly individual-specific characteristics of the brain cortex suggest that the geometry might have a significant impact on CSD propagation. In this thesis, we combine two existing models, a detailed neurological model for the electrophysiological component of CSD and a reaction-diffusion model accounting for the potassium diffusion, the driving force of CSD propagation. In the process, we integrate two aspects of CSD that occur at different time scales: the electrophysiological dynamics features a temporal scale in the order of milliseconds, while the extracellular potassium dynamics that triggers CSD propagation features is on the scale of minutes. As a result we obtain a multi-scale PDE-ODE model. In addition, we incorporate patient-specific data in the CSD model: (i) a patient-specific brain geometry obtained from magnetic resonance imaging, and (ii) personalised conductivity tensors derived from diffusion tensor imaging data. To study the role of the geometry in CSD propagation, we define geometric and CSD-dependent quantities of interest (QoI) that we evaluate in two case studies. Even though the geometry does not seem to have a major impact on the CSD propagation, some QoI are promising candidates to aid in the classification of healthy individuals and migraine patients. Finally, to account for the lack of experimental data for validation and selection of the model parameters, we apply different techniques of uncertainty quantification to the CSD model and analyse the impact of various parameter choices on the model outcome.-----------------------------------------------------------------------------------------------------------La migraña es un trastorno neurológico muy común. Un tercio de los pacientes que sufren migraña experimentan lo que se denomina aura, una serie de alteraciones sensoriales que preceden al típico dolor de cabeza unilateral. Diversos estudios apuntan a la existencia de una correlación entre el aura visual y la depresión cortical propagada (DCP), una onda de despolarización que tiene su origen en el córtex visual para propagarse, a continuación, por todo el córtex hacia las zonas periféricas. La complejidad y la elevada especificidad de las características del córtex cerebral sugieren que la geometría podría tener un impacto significativo en la propagación de la DCP. En esta tesis hemos combinado dos modelos existentes: un modelo neurológico pormenorizado para el componente electrofisiológico de la DCP y un modelo de reacción-difusión que tiene en consideración la difusión del potasio, el impulsor de la propagación de la DCP. Durante el proceso, hemos integrado dos aspectos de la DCP que tienen lugar en diferentes escalas de tiempo: la dinámica electrofisiológica seguiría un patrón temporal del orden de milisegundos, mientras que la dinámica del potasio extracelular que acciona las funciones de propagación de la DCP se mediría en una escala de minutos. Como resultado, obtendremos un modelo multiescalar EDP-EDO. Asimismo, hemos incorporado los datos específicos del paciente en el modelo DCP: (i) la geometría cerebral específica de un paciente obtenida a través de resonancia magnética, y (ii) los tensores de conductividad personalizados obtenidos a través de diffusion tensor images. A fin de estudiar el papel que desempeña la geometría en la propagación de la DCP, hemos definido las cantidades de interés (CdI) relacionadas con la geometría y las que dependen de la DCP y las hemos evaluado en dos casos prácticos. Si bien la geometría no parece tener un impacto significativo en la propagación de la DCP, algunas CdI han resultado ser unas candidatas muy prometedoras para facilitar la clasificación de individuos sanos y pacientes con migraña. Finalmente, para justificar la carencia de datos experimentales para la validación y selección de los parámetros del modelo, hemos aplicado diversas técnicas de cuantificación de la incertidumbre al modelo DCP y hemos analizado el impacto de las diversas elecciones de parámetros en el resultado del modelo.