Repurposing ciclopirox as a pharmacological chaperone active against congenital erythropoietic porphyria

Abstract

La porfiria eritropoyética congénita es una enfermedad rara autosómica recesiva producida por una actividad deficiente en la uroporfirinógeno III sintasa, la cuarta enzima de la ruta biosintética del grupo hemo. La enfermedad afecta a diversos órganos, llegando a ser potencialmente peligroso para la vida, careciendo actualmente de tratamientos curativos. Bioquímicamente, las mutaciones hereditarias de mayor frecuencia reducen la estabilidad del enzima, alterando su homeostasis, que, en última instancia, reducen la producción de grupo hemo intracelular. Esto da como resultado la acumulación de subproductos de uroporfirina que se distribuyen y depositan por todos los tejidos, agravando la patología con síntomas tales como fotosensibilidad de la piel y lesiones cutáneas fototóxicas desfigurantes. En el presente trabajo, demostramos como el sintético antifúngico y microbiano fármaco comercial denominado ciclopirox, se asocia al enzima estabilizándolo. Ciclopirox asiste al enzima mediante unión alostética, distante del centro activo, sin afectar, por tanto, a su función catalítica. El fármaco es capaz de reestablecer la actividad in vitro, in cellula e in vivo, llegando incluso a aliviar la mayoría de los síntomas clínicos en un modelo de ratón bona fide de la enfermedad, actuando a concentraciones sub-tóxicas, estableciendo una nueva línea de intervención terapéutica contra la porfiria eritropoyética congénita. Aplicable a la mayoría de las mutaciones sin sentido perjudiciales que causan esta devastadora enfermedad.