Identificación de genes de susceptibilidad asociados al desarrollo del síndrome antifosfolípido trombótico

Laburpena

La trombofilia inducida por anticuerpos es conocida como Síndrome Antifosfolípido (SAF). Las evidencias experimentales sugieren que la interacción de anticuerpos antifosfolípido (AAF) con procesos hemostáticos e inflamatorios estimulan la activación del estado procoagulante/ protrombótico, capaz de inducir la trombosis. Es por ello, que la presencia recurrente de AAF en el plasma es considerado un factor de riesgo para la trombosis, aunque solo una fracción de los individuos con elevados títulos de AAF llegará a desarrollar eventos trombóticos. Aún se desconocen las características que diferencian a los individuos positivos para AAF que desarrollan trombosis de los que no lo hacen. No obstante, se estima que para el desarrollo de trombosis deben actuar numerosos factores de riesgo en conjunción con los elevados títulos de autoanticuerpos. Teniendo en cuenta la esencia multifactorial compleja del SAF, la hipótesis del presente trabajo plantea que los estudios genéticos encaminados a la identificación de factores genéticos de riesgo, podrían contribuir a dilucidar los mecanismos que intervienen en este desorden. El objetivo general fue identificar genes de susceptibilidad al desarrollo de SAF, en particular el SAF trombótico. Nuestro trabajo ha identificado los genes LDLR, PCSK9 y HRG como nuevos genes de susceptibilidad a la trombosis en individuos portadores de anticuerpos antifosfolípido, lo cual sugiere que la desregulación de la respuesta inmune en combinación con una predisposición para la activación de la aterosclerosis, la coagulación y el sistema del complemento podrían contribuir a la susceptibilidad al desarrollo del SAF trombótico. Asimismo, el estudio mediante array-CGH ha permitido identificar la presencia de numerosas variantes en el número de copias con distribución diferencial entre individuos con SAF trombótico y controles sanos. Además, la combinación de los resultados obtenidos mediante array-CGH y los estudios de GWA nos ha permitido identificar una nueva región de susceptibilidad al SAF trombótico. Así, los individuos con SAF trombótico mostraron una fuerte asociación haplotípica con el locus 12q24.12, donde se localizan los genes ATXN2 y SH2B3. Esta región de susceptibilidad para el SAF trombótico muestra alta frecuencia de variaciones genómicas (SNP, CNV) en estos individuos, siendo el haplotipo TAC la variante asociada más significativamente en esta región con los SAF trombóticos. El haplotipo está constituido por el SNP rs3184504 en el gen SH2B3 y los SNP rs10774625 y rs653178 en el gen ATXN2. El SNP rs3184504 localizado en el gen SH2B3 ha sido extensamente relacionado con defectos funcionales en la proteína adaptadora que sintetiza, lo que se traduce en una exacerbación de la respuesta inmune y en la inducción del fenotipo proinflamatorio y proaterogénico.