Caracterización del efecto antinociceptivo de los enantiomeros del tramadol y sus metabolitos activos (-)/(-)-odesmetiltramadol en rata mediante relaciones farmacocinéticas/farmacodinámicas

Resumen

El tramadol es un analgésico central ampliamente utilizado en el tratamiento de dolor agudo y crónico, con un complicado mecanismo de acción. En su respuesta farmacológica intervienen sus dos enantiómeros y los metabolitos ((+)/(-)-Odemetiltramadol (M1))) de estos. Sin embargo, no existen datos en la literatura a cerca de las propiedades farmacocinéticas (fc) ni farmacodinámicas (fd)(potencia, o eficacia) "in vivo" de estos cuatro compuestos. En el presente trabajo se caracterizó mediante relaciones fc/fd el efecto antinociceptivo en rata de los cuatro compuestos activos. Para ello se desarrolló un método de detección analítica por HPLC con detección electroquímica que permitiera determinar de modo simultáneo las concentraciones plasmáticas de fármaco (tramadol) y metabolito (M1) y se administró cada uno de estos compuestos ((+)-tramadol, (-)-tramadol, (+)-M1, (-)-M1) individualmente por diferentes vías, para valorar su farmacocinética, el efecto antinociceptivo (mediante la técnica del tail-flick) y la depresión respiratoria. El (+)-M1 es capaz de producir depresión respiratoria dosis-dependiente a dosis superiores 2 mg/kg. Posee una cinética de distribución plasmática lineal, y de eliminación dependiente del tiempo que dura la infusión, es capaz de producir antinocicepción a dosis a las que no produce depresión respiratoria mediada por receptores opiáceos, y a pesar de que muestra una ligera tolerancia aparente de los cuatro compuestos estudiados "in vivo" es el más potente. El (-)-M1 posee una cinética de distribución plasmática y eliminación dependiente de la dosis y no produce efectos antinociceptivos ni depresión respiratoria a dosis inferiores a 8 mg/Kg. La cinética de distribución del (+)-tramadol es independiente de la vía de administración. "In vivo" es capaz de generar concentraciones de (+)-M1, siendo la fc de éste dependiente de la del (+)-tramadol. Produce efecto antinoc