Farmacocinética-farmacodinamia de lerisetrón y sus metabolitos tras administración intravenosa y percutánea en la rata

Abstract

LERISETRON es un nuevo fármaco antagonista de los receptores 5-HT3 y es utilizado como antiemético en el tratamiento de los vómitos inducidos por fármacos citotóxicos. En estudios previos, realizados con lerisetrón tras administración intravenosa en ratas, se observó que éste mostraba un elevado volumen de distribución y un elevado aclaramiento plasmático, lo que se traduce en una vida media de eliminación corta. Otros estudios parecían sugerir que lerisetrón se metabolizaba ampliamente y que alguno de sus metabolitos podía presentar actividad farmacológica, concretamente el matabolito hidroxilado en la posición 6 de la estructura química de lerisetrón, el metabolito L6-OH. Por lo tanto, en el presente trabajo de tesis doctoral se realizó, en primer lugar, una búsqueda cualitativa en plasma y orina de rata, tras administración intravenosa de lerisetrón en ratas Sprague-Dawley, del metabolito L6-OH y de otros posibles metabolitos de lerisetrón. Para ello, se empleó un sistema de cromatografía líquida de alta resolución acoplada a un espectrómetro de masa LCQ (HPLC-MS). Una vez identificado el metabolito L6-OH, se caracterizó su cinética (tras su administración intravenosa a la rata) y su dinamia (mediante la medida del efecto a través de la inhibición del reflejo de von Bezold-Jarish en la rata). Se diseñó además un modelo matemático integrado para caracterizar el comportamiento cinético de lerisetrón y el metabolito L6-OH generado tras administración intravenosa de lerisetrón. Esta caracterización permitió evaluar la aportación del metabolito L6-OH al efecto global de lerisetrón. Finalmente, se realizó un esudio de absorción percutánea de lerisetrón en La rata como vía alternativa de administración, ya que por esta vía se pueden alcanzar niveles plasmáticos más duraderos en el tiempo que prolonguen los efectos farmacológicos.