Ensamblaje de complejos de transporte nucleocitoplasmático con chaperones de histonas

Resumen

El transporte de moléculas entre el núcleo y el citoplasma es un proceso altamenteregulado y selectivo. Las proteínas que median tanto la importación como laexportación son las carioferinas, proteínas modulares, flexibles, capaces de reconocersecuencias específicas que portan las moléculas cargo para su transporte. Algunos deestos cargos son chaperones nucleares, que acompañan y protegen a las histonas ensu tránsito desde el citoplasma al núcleo, donde participan en procesos deremodelación de la cromatina. En esta tesis hemos abordado el estudio,termodinámico y estructural, del complejo de importación formado por el chaperónnucleoplasmina con su receptor de transporte, el heterodímero formado por lasimportinas ¿ y ß. La NP, una proteína homopentamérica, es reconocida con altaafinidad por el heterodímero ¿/ß, pudiendo ocuparse todos sus centros de unión, yformándose complejos flexibles, asimétricos y modulares, lo que podría facilitar sutránsito a través de los poros nucleares. También hemos observado que la NP puedeasociarse simultáneamente a histonas e importinas, formando complejos definidosque podrían representar un posible mecanismo de cotransporte de NP e histonas alnúcleo. La nucleofosmina (NPM) pertenece a la misma familia de chaperones dehistonas que la nucleoplasmina. Para desempeñar sus funciones, que afectandirectamente al crecimiento celular, la NPM es transportada bidireccionalmente entrenúcleo y citoplasma, es decir, es una ¿shuttling protein¿. La disfunción de esta proteínaestá implicada en diversas patologías humanas; en particular, ciertas mutaciones quese correlacionan con la leucemia mieloide aguda, se caracterizan por una localizacióncelular aberrante de la proteína. En la tesis hemos abordado la interacción de la NPMcon la exportina, con lo que globalmente, se ha perseguido profundizar en laimportación y exportación de estos chaperones de histonas oligoméricos.