Sistema galaninérgico y cannabinoide como moduladores en modelos de enfermedad de Alzheimer y degeneración colinérgica

Resumen

Se han desarrollado diferentes modelos, tanto in vivo como ex vivo, que permiten estudiar hipótesis y evidencias experimentales, asociadas a la patología de la EA. Se han establecido las condiciones óptimas para la realización de cultivos organotípicos de hemicerebros a nivel del prosencéfalo basal de rata de siete días de edad postnatal para diseñar diferentes modelos de afectación colinérgica. En concreto, se ha desarrollado el modelo de estrés oxidativo generado por H2O2 y TNF¿, de lesión específica de neuronas colinérgicas prosencefálicas mediante la toxina 192IgG-saporina y el modelo de acumulación de oligómeros solubles de la proteína beta-amiloide (ADDL). Por otra parte, se ha estudiado un modelo de ratón triple transgénico (3xTg-AD) en el que determinadas mutaciones genéticas han manifestado las características histopatológicas propias de la enfermedad de tipo familiar de estadios más avanzados o severos. Además, se han realizado modelos de tratamientos in vivo de ratas tanto mediante la administración i.c.v. con galanina como con ADDL. Todos estos modelos han servido como herramientas para evaluar la vulnerabilidad del sistema colinérgico, así como la modulación de otros sistemas como el galaninérgico y endocannabinoide. Se han analizado la capacidad neuroprotectora y neurotrófica de determinados neuropéptidos y neurolípidos, como la galanina y el sistema cannabinoide en la modulación del sistema colinérgico, indicando una regulación al alza de determinados marcadores específicos de ambos sistemas en condiciones de lesión, daño o tratamiento generado en los distintos estudios realizados. Se ha observado que en el modelo de tratamiento i.c.v. con galanina, el grupo tratado únicamente con el vehículo, mostraba déficits cognitivos que no se correspondían con un aumento de la presión intraventricular generada por la inyección. No se observó que esta pérdida de memoria se relacionase con un descenso en el número de células colinérgicas del prosencéfalo basal, ya que el grupo al que se le administró el neuropéptido también mostró un descenso y no mostró un daño en la capacidad de memoria y aprendizaje cuando se realizó el test de memoria de evitación pasiva. Sin embargo, se observó un aumento del marcaje inmunohistoquímico específico para galanina en esta misma área, así como en el tracto de corteza donde se realizó la implantación de la cánula, mostrando una capacidad de reacción de este neuropéptido ante el daño ocasionado por la lesión. Los resultados de este trabajo han mostrado la capacidad del neuropéptido galanina en la protección frente al daño oxidativo generado en el modelo ex vivo de cultivo organotípico, mostrando un descenso de la muerte celular marcada mediante ioduro de propidio (IP). Además, se ha observado un aumento de marcaje inmunohistoquímico en el área del prosencéfalo basal en el modelo de lesión específica colinérgica mediante 192IgG-saporina desarrollada en cultivo organotípico. Por otro lado, el sistema cannabinoide, también ha mostrado una capacidad de respuesta, traduciéndose en un aumento del marcaje anti-CB1 en la condición de tratamiento en modelo in vitro con ADDL, característica histopatológica del cerebro de pacientes con EA.Tanto el sistema galaninérgico como cannabinoide han mostrado su capacidad de respuesta tanto in vivo como in vitro. La relación de estos sistemas con la degeneración colinérgica se ha hecho patente en el modelo de ratón transgénico 3xTg-AD de 15 meses de edad. Resultados que han sido similares a los observados en estudios de cerebro postmortem de pacientes de distintos estadios de EA. En definitiva, se han desarrollado distintos modelos de degeneración colinérgica tanto in vitro como in vivo, que permiten el estudio de efectos farmacológicos en diferentes sistemas de neurotransmisión con el objetivo de poder identificar nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento de la EA