Computational and experimental studies on addition and substitution reactions

Resumen

Bi erreaktiboen arteko sigma loturaren eraketa ezinbesteko transformazioa da molekula organiko eta konplexu metalikoen sigma bizkarrezurra eraikitzeko. C-C loturen eraketa garrantzi goreneko sigma lotura mota bat da. Medikuntza kimikoan, agrokimikan eta produktu naturalen sintesian, ezinbestekoa da karbonozko egitura C-C loturen bitartez hedatzea. Prozesu hau aurrera emateko erabiltzen diren metodo ezberdinak modu honetan sailka daitezke:(i) Adizio nukleozale/elektrozaleak(ii) Ordezkapen nukleozale/elektrozaleak(iii) Metal-bidezko akoplamenduak(iv) Akoplamendu erradikalarioak(v) Erreakzio perizikliko eta pseudoziklikoak. Tesi proiektu hau (i) eta (ii) erreakzio motetan oinarritzen da. Nukleozale eta elektrozaleen arteko C-C loturen eraketan oinarritutako erreakzioei dagokienez, Morita-Baylis-Hillman eta erreakzio aldolikoaren emaitza berriak aurkeztu eta eztabaidatzen dira. Bestalde, ADN baseen eta Pt(II) espezieen arteko SN2 ordezkapen nukleozaleen emaitza konputazionalak argitaratu dira Tesi honetan. Metodo konputazionalak erreminta oso erabilgarri bilakatu dira kimika organikoan, sistema molekularren ezaugarri energetiko, geometriko eta elektronikoak kalkulatu baitaitezke. Honela, erreakzioen mekanismoak azaldu eta propietate zinetikoak ezagu ditzakegu. Gainera, datu esperimentalak azaltzeaz gain, esperimentu berriak iragarri eta diseinatzeko ere balio dute.Agregazioa eta efektu kooperatiboak litio enolatoen erreakzio aldolikoan.Nahiz eta litio enolatoek disoluzioan harturiko agregazio egoerak eta egiturak aski ezagunak izan, agregatuek zuzenean erreakzionatzen duten edo erreakzionatu ahal izateko lehendabizi disoziatu egin behar al diren aztertzear dago. Izan ere, zinetikoki garrantzitsuak diren espezieen detekzio zuzena gutxi ikertua izan da.Orain dela gutxi, 4-fluoroazetofenona eta azetofenona litio enolatoen agregatuei buruzko ikerlan esperimental garrantzitsu bat argitaratu da. Tetrameroaren adizio aldolikoa bere disoziazio abiadura baino azkarragoa dela aurkitu dute. Beraz, baliteke maila handiagoko agregatu hauek beraien kabuz erreakzionatu ahal izatea. Bestalde, 3:1 enolato-aldolato tetrameroak 2.3 aldiz azkarrago erreakzionatzen du aldehido aromatikoekin 4:0 enolato-aldolato tetrameroak baino. Emaitza esperimental hauek, espezie tetramerikoetan ondorengo erreakzio aldolikoak aurrekoak baino azkarrago ematen direla adierazten dute. Behaketa hau are interesgarriagoa da testuinguru orokorrago batean, efektu kooperatiboak oso ezagunak baitira hemoglobina bezalako proteinatan, baita beste konplexu katalitiko batzuetan ere. Hala ere, litio enolatoetan aurkituriko efektu kooperatibo positiboen jatorria ezezaguna eta esperimentalki aztertzeko zaila da.Erreakzio aldolikoen beste aspektu garrantzitsu bat trantsizio egituren izaera da. Trantsizio egitura irekiak eta ziklikoak proposatu izan dira. Azken hauek, erreakzio [3,3]-sigmatropikoen antzeko (Metala-Claisen motakoa) mekanismoa jarraitzen dute.Aldez aurretik argitaraturiko emaitza esperimental eta konputazionaletan oinarriturik, tesi honen 3. kapituluan litio enolato monomeriko, dimeriko eta tetramerikoen aldol adizio erreakzioak aztertu dira, nukleozale hauen egitura eta erreaktibitatea ikertu ahal izateko. Gure helburuetako bat, agregatu hauen portaera zinetiko ezberdinen jatorria ezagutzea izan da. Baita agregazio maila bakoitzarekin loturiko trantsizio egoeren izaera ere. Kapitulu honen azken xedea, ondorengo aldol adizioetan ematen diren efektu kooperatiboen ebaluaketa izan da.Garatu ditugun eredu elektrostatikoek, baita DFT eta CPMD kalkuluek ere, litio enolato agregatuen ezaugarri geometriko nagusiak azaltzen dituzte. Enolato dimeriko eta tetramerikoetan esperimentalki behaturiko geometria lau karratu eta kubikoak bat datoz kalkulaturiko energia elektrostatiko egonkor maximo normalizatuekin. Egitura hexagonal prismatikoaren gailentasuna disolbatze efektuaren ondorio da eta seguruenik, elkarrekintza kobalenteengatik. Gure emaitzek litio enolato agregatuen nukleozaletasuna agregazio egoera handitzean txikitzen dela erakusten dute.Erreakzio aldolikoetan, zentro metalikoaren paper nagusia konposatu karbonilikoaren elektrozaletasuna handitzea da. Ondorioz, trantsizio egoera ziklikoak sortzen dira. Litio agregatu dimeriko eta tetramerikoetan, C-C loturaren eraketa prozesu endotermikoa da eta aduktu ezegonkorrak sortzen dira, non negatiboki kargaturiko oxigeno atomoak dagokien LinOn klusterraren kanpoan kokatzen diren. Ondoren, aduktu ezegonkor hauek berrantolatu egiten dira askoz egonkorragoak diren aduktuak sortzeko, non enolato eta alkoxidoaren oxigenoak LinOn klusterraren barnean dauden. Beraz, aldol adizioaren ondorengo transformazio honetan elektrostatikak agintzen du.Efektu kooperatiboak aurkitu dira litio agregatu dimeriko eta tetrameroei dagozkien erreakzio aldolikoetan. Lehendabiziko aldolatoak unitate estuagoa sortzen du bere litio atomoarekin, eta ondorioz, aldameneko litio katioiak gutxiago koordinatzen dira. Beraz, modu eraginkorrago batean handitzen dute ondorengo konposatu karbonilikoen elektrozaletasuna.Kasu gehienetan, trantsizio egiturek sofa konformazioa hartzen dute van der Waals eta interakzio elektrostatikoen arteko konpromisoa dela eta.Lewis Base eta gehigarri protikoen eginkizuna Morita-Baylis-Hillman (MBH) erreakzioan: MBH aduktuen sorrera eta polimerizazioaren arteko lehiakortasuna.MBH erreakzioa C-C loturak sortzeko erreakzio erabilienetako bat da kimika organiko sintetikoan. Erreakzio honen urrats elementalak ezezagunak diren arren, erreakzio osoaren mekanismo zehatzak oraindik guztiz argitu gabe jarraitzen du.Orain dela gutxi, zientzialari batzuek DABCO-k katalizaturiko bentzaldehido eta metil akrilato esterraren arteko MBH erreakzioari buruzko ikerketa konputazional eta esperimental sakona argitaratu dute. Erreakzio tenperatura handitzean, MBH erreakzioa bizkortzea ezinezkoa dela frogatu dute autore hauek. MBH erreakzioan probaturiko talde funtzionalen kopurua handia izan arren, aldehido akrilikoek MBH erreakzioan duten portaera ezezaguna da. Izan ere, Lewis base edo/eta gehigarri protiko egokien azterketa egitear dago. Testuinguru honen barnean, 4. kapituluaren helburua Lewis base eta gehigarri protiko ezberdinek akroleina eta aldehido aromatikoen arteko MBH erreakzioan beteriko papera aztertzea izan da. Honela, erreakzio honen eremua eta hautakortasuna ikertu da.Tesi honetan aurkezten ditugun datu esperimental eta konputazionaletatik, ondorio hauek atera daitezke: (i) DABCO katalizatzailea den kasuetan, polimerizazioa gailentzen da MBH erreakzioari dagokion adizio aldolikoaren ordez. (ii) DMAP, DBU eta trifenilfosfinak Michael-Michael-Aldol produktua ematen dute. (iii) Trimetilamina katalizatzaile eraginkorra da akril aldehido eta aldehidoen arteko MBH erreakzioan. (iv) Erreakzio abiadurak handitzeaz gain, fenola bezalako gehigarri protikoek MBH erreakzioaren mekanismoa aldatzen dute. Gehigarri hauen gabezian, erreaktiboek hemiazetal bidea hartzen dute eta adizio aldolikoa da abiadura-erabakitzaile urratsa. Fenolaren presentzian ostera, bide intermolekular zuzena gailentzen da eta Michael adizioa bilakatzen da abiadura-erabakitzaile pauso.Zisplatinoaren erreaktibitatea nukleozale askeekiko: Kostu energetikoa eta selektibitatea zisplatinoaren aktibazioan emandako ordezkapen nukleozale erreakzioetan.Minbiziaren kimioterapian zisplatinoak duen garrantzia dela eta, hidratazio eta ADN-loturarekin erlazionaturiko mekanismoek interes handia sortu dute kimika konputazionalean. Izan ere, dagoeneko aztertuak izan dira Monte Carlo eta Car Parrinello simulazio dinamikoen bidez zisplatinoak ur-disoluzioan eta ADN-ari lotuta dagoenean hartutako egiturak. Bestalde, disolbatzaile molekulek hidrolisi bidez zisplatino eta bere analogoen aktibazioan efektu sakona eragiten dute, hainbat prozesu kimiko eta biokimikotan disolbatzaile molekulek garrantzi goreneko papera jokatzen baitute.5. kapituluaren helburua, maila teoriko berbera erabiliz akuazio eta ADN purina basen adizioarekin erlazionaturiko mekanismoak ganoraz ikertu eta aztertzea izan da. Ikerlan honetan, konbinazio posible guztiak hartu ditugu kontuan. Horretarako, ADN baseek beren konformazio optimoak har ditzaten utzi dugu. Gainera, prozesu kimiko hauen simulazio zinetikoak burutu dira lorturiko konstante zinetikoen Runge-Kutta integrazio numeriko bidez. Hori dela eta, zisplatino eta bere mono- eta di- espezie akuatuen erreaktibitateari buruzko ikerlan konputazionala aurkeztu da.Aktibazio Tentsio Eredu analisiak, zisplatinoaren hidrolisiari dagozkion erreaktibitatea eta selektibitatea, tentsio eta interakzio energien arteko oreka hauskorrean oinarritzen direla adierazi du. Gainera, nukleozale eta talde aterakorraren arteko hidrogeno loturak trantsizio egitura egonkortzen duela aurkitu da, bide mekanistiko konkretu bat bultzatuz. Ondorioz, zisplatinoaren hidratazioa kloruro anioien desplazamenduz gertatzen da (HO-H¿¿¿Cl- elkarrekintza mesedegarria) eta platino zentroan nitrogeno basearen eraso nukleozalea eraginkorragoa da konplexu metaliko hidratatuan ([N]¿¿¿H-OH elkarrekintza mesedegarria). Zisplatinoak urarekin erreakzionatzen duenean, bigarren kloruroa lehendabizikoa baino talde aterakor txarragoa da. Izan ere, lehenengo ordezkapenaren ondoren sortua izan den positiboki kargaturiko Pt(NH3)(Cl)(H2O)+ konplexuan, interakzio elektrostatiko egonkorra handiagoa da zisplatinoan baino. Modu berean, guanina (G) eta adenina (A) baseen kalkuluetan, bigarren SN2 motako erreakzioak lehendabizikoak baino aktibazio energia handiagoa duela ikusi da.Erreakzio bide konplexu hauetan, abiapuntua mono-akua espeziea da, nahiz eta dikatioia espezie elektrozaleena izan. Azken espezie hau zinetikoki ia lortezina da baina, zelularen barneko Cl- kontzentrazio baxuak espezie dikationikoaren kontzentrazioa handiarazten du zelula barnean. Horregatik, Pt(II) drogen erreaktibitate altua dela eta, garrantzitsua da espezie dikationiko hauek kontutan hartzea.Guaninari dagozkion ordezkapen erreakzioek preferentzia dute adeninari dagozkionaren aurrean. Erreakzio bide ezberdinak aztertu direnean, GG-diaduktuaren sorrera gailentzen da, ondoren GA-diaduktoarena. Gure emaitzen arabera, azken espezie honen sorrerak G-lehengo-A-bigarren sekuentzia jarraitzen du. Emaitza guzti hauek ados daude orain arte argitaraturiko emaitza esperimentalekin.Beraz, aurkikuntza konputazional guzti hauek erabilgarriak izan daitezke etorkizun oparodun hautagai aurreklinikoak diren zisplatino analogoak diseinatzeko.