Caracterización de las acciones pro-metastásicas de la il-18 en el microambiente sinusoidal hepática activado por el melanoma murino b16

Resumen

La IL-18 es un nuevo miembro de la familia de la IL-1 que juega un papel central en la respuesta inmune por su acción sobre la diferenciación de los linfocitos Th1, la citotoxicidad mediada por celulas y la inflamación. Se ha descrito que la producción de IL-18 constitutiva o manipulada geneticamente puede mejorar la respuesta inmune y aumentar la supervivencia. Ademas, la IL-18 ha sido propuesta como una ayuda en las terapias contra el cáncer. Sin embargo, las células tumorales de humanos o de roedores pueden producir IL-18 y su concentración sérica puede incluso incrementarse durante la metástasis si lo comparamos con los niveles que muestran los pacientes en los primeros estadios de cáncer. Por tanto, el papel de la IL-18 en la progresión del cáncer y la metastasis permanece en controversia. La IL-18 comparte con la IL-1 la misma familia de receptores y varias etapas de la señal de transducción. Por tanto, la IL-18 tiene unos efectos proinflamatorios importantes, lo cual incluso puede contribuir al daño tisular, como por ejemplo durante la inflamación aguda del higado. Usando células de MB16, se ha descrito que la celulas del sinusoide hepatico tambien liberan IL-18 en respuesta a la interacción de las celulas de melanoma con la microvasculatura del higado, lo cual incrementa la adhesión dependiente de VCAM-1 de las celulas tumorales al ESH. Este paso es critico en la progresión metastatica como se demuestra por la reducción de la actividad metastatica que se observa en ratones knockout para el ICE y la IL-1beta inyectados con MB16. Esto parece estar regulado por una cascada inflamatoria por la cual productos solubles del MB16 hacen que el ESH secuencialmente libere TNF-alfa, IL-1beta e IL-18 la ultima citocina responsable de la regulación positiva de VCAM-1 via H2O2 por un mecanismo dependiente de NfkappaB. Además, ha sido descrito que las celulas de MB16 pueden promover su propio inmunoescape por la regulación