La integrina vla-4 regula el efecto prometastático del h2o2 en el melanoma experimental b16

Abstract

El H2O2 es un componente importante del microambiente inflamatorio, generado por la interacción entre las células tumorales y las del estroma normal de los tejidos invadidos por cáncer. En el melanoma se ha propuesto que su elevado estrés oxidativo microambiental podría contribuir a dañar los tejidos adyacentes y promover la progresión tumoral. El presente estudio se planteó para estudiar el desarrollo metastático del MB16 en función del contenido de glutation intracelular y determinar el papel del H2O2 en su mecanismo de adhesión microbascular, a través de un modelo de colonización hepática por células del melanoma B16, dependiente de la interacción molecular VLA-4/VCAM-1. Así mismo, se identificaron subpoblaciones celulares del MB16 con diferente actividad funcional de la integrina VLA-4 y se estudió su capacidad metastática, con particular atención a sus efectos sobre los mecanismos de migración proangiogénica endotelial y de los miofibroblastos perivasculares en respuesta a H2O2. Por último, el proyecto se centró en evaluar el efecto del bloqueo de VLA-4, con un antagonista específico sintético, y del estrés oxidativo, con un antioxidante natural -el resveratrol-, sobre la implantación y el desarrollo de metástasis de células del MB16. Los resultados obtenidos demuestran que el H2O2 estimuló la adhesividad del MB16, con bajo contenido de glutation intracelular, al endotelio sinusoidal hepático a través de un mecanismo regulador por la activación de la integrina VLA-4. Por otro lado se identificó una subpoblación celular del MB16 con VLA-4 en estado constitutivamente activo que, a su vez, fue competente para el desarrollo de metástasis y con capacidad proangiogénica y estromagénica en respuesta al H2O"". Por último se demostró que el tratamiento con un antagonista de VLA-4 y con Resveratrol disminuye la implantación y el desarrollo de metástasis a través de su efecto inhibidor sobre la retención microvasc