Biochemistry, function and pharmacology of serotonin 5-ht2a and group ii metabotropic glutamate receptors in postmortem human brain. Interest for psychosis

  1. MIRANDA AZPIAZU, MARIA PATRICIA
Dirigida por:
  1. José Javier Meana Martínez Director
  2. Rebeca Diez Alarcia Directora

Universidad de defensa: Universidad del País Vasco - Euskal Herriko Unibertsitatea

Fecha de defensa: 30 de septiembre de 2014

Tribunal:
  1. Juan Antonio Micó Segura Presidente/a
  2. Leyre Urigüen Echeverria Secretaria
  3. Joan Sallés Alvira Vocal
  4. María Adela Sánchez García Vocal
  5. Jose Javier Miguel Hidalgo Vocal

Tipo: Tesis

Teseo: 117646 DIALNET

Resumen

La esquizofrenia es una enfermedad mental cuya característica principal es la presencia de sintomatología positiva (habitualmente alucinaciones). El receptor de serotonina 2A (5-HT2AR) es diana farmacológica tanto de drogas alucinógenas como de antipsicóticos atípicos. Numerosos hallazgos muestran la relevancia de 5-HT2AR en esquizofrenia, habiéndose propuesto una sobre expresión e hiperactividad de estos receptores en relación a la enfermedad. Por otro lado, se ha descrito un dímero conformado por 5-HT2AR y los receptores metabotrópicos de glutamato 2 (mGlu2Rs). La existencia de este heterocomplejo queda establecida en modelos celulares y animales, pero la información disponible en humano es limitada. En este contexto, los objetivos principales del presente estudio fueron: i) determinar la expresión génica de 5-HT2AR y mGlu2R, y la posible desregulación de su señalización mediada por factores de transcripción (EGRs) y enzimas relacionadas (HDACs) en cerebro humano postmortem (corteza dorsolateral prefrontal) de sujetos con esquizofrenia y controles, y ii) evaluar el status de señalización de diferentes agonistas y antagonistas de 5-HT2AR y mGlu2R en cerebro humano de controles. Para ello, se emplearon las técnicas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y ensayos de estimulación de la fijación de [35S]GTP¿S acoplados a inmunoprecipitación (SPA). Los resultados obtenidos apoyan una reducción de la expresión génica de 5-HT2AR en esquizofrenia debida al tratamiento con antipsicóticos atípicos, confirmada mediante posteriores estudios en animales. Se demuestra una selectividad funcional de agonistas y antagonistas 5-HT2AR en cerebro humano, apoyada en estudios con animales transgénicos. Los alucinógenos no sólo inducen la activación de la vía canónica G¿q/11 al activar 5-HT2AR, sino que en presencia del complejo también inducen la activación de proteínas G¿i/o. Estos hallazgos sugieren que las propiedades alucinógenas de los agonistas 5-HT2AR son mediadas fundamentalmente mediante la activación de las proteínas inhibitorias G¿i1 y G¿z, y que esta activación requiere de la presencia del heterocomplejo. Además, se demuestra que el agonista mGlu2/3R empleado, LY379268, señaliza específicamente a través de mGlu2R y no de mGlu3R, así como que sus acciones son también mediadas a través del receptor de dopamina D2 al activar las proteínas G¿q/11 y G¿z.