Mecanismos moleculares de la muerte oligodendroglial excitotoxica

Abstract

El objetivo planteado en el presente trabajo de Tesis Doctoral, consiste en profundizar en el conocimiento de los mecanismos que conducen a la muerte de oligodendrocitos, tras la activación de los receptores glutamtérgicos y purinérgicos en el nervio óptico de rata adulta. Para abordar este estudio se han utilizado técnicas inmunohistoquímicas, bioquímicas y de biología molecular. Los resultados obtenidos indican que los oligodendrocitos de este tejido presentan receptores ionotrópicos de ácido glutámico AMPA y kainato, cuya activación prologada produce la muerte celular apoptótica, mediante un mecanismo que requiere la activación de la caspasa-3. Estas condiciones de excitotoxicidad disminuyen la expresión de la fosfatasa nuclear MKP-1 y aumentan la expresión de la fosfatasa citoplasmática MKP-3. Se comprobó que un breve estímulo excitotóxico también está implicado en la muerte celular, ya que sensibiliza a las células del nervio óptico al ataque del complemento. En estas condiciones se observó que disminuye la expresión de moléculas clave de la ruta de las MAP quinasas, así como de sus reguladores. Los resultados obtenidos indican que la muerte oligodendroglial apoptótica no sólo está mediada por receptores de ácido glutámico, sino que también está mediada por la activación prolongada de la subclase de receptores purinérgicos P2X7. En estas condiciones, se comprobó que la muerte oligodendroglial también requiere la activación de la caspasa-3. Por tanto, estos resultados sugieren que el conocimiento de los componentes intracelulares implicados en estos mecanismos de muerte celular y el papel que desempeña cada uno de ellos, es importante para poder desarrollar nuevos agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades neurológicas que impliquen la pérdida de oligodendrocitos.