Diseño, síntesis, evaluación de la actividad biológica y farmacocinética de nuevos inhibidores de desacetilasas de histonas

Resumen

En la presente Tesis se estudia el diseño y la síntesis química de una pequeña librería de inhibidores de la familia de enzimas desacetilasas de histonas (HDAC), así como la evaluación de la actividad biológica de dichos compuestos y estudios de farmacocinética de un compuesto seleccionado. El diseño del compuesto cabeza de serie se ha realizado mediante métodos computacionales, tomando como base la estructura tridimensional de un análogo de HDAC de levadura. La síntesis orgánica de los inhibidores se ha llevado a cabo mediante una ruta sintética en la que las etapas clave son las siguientes: reacciones de cicloadición [3+2] entre nitroalquenos e iluros de azometino metalados para obtener pirrolidinas altamente funcionalizadas, aromatización asistida por microondas para la obtención de pirroles, reacciones de desprotección y acoplamiento peptídico, y la obtención del grupo ácido hidroxámico quelante. Una vez sintetizada una familia de inhibidores con pequeñas variaciones estructurales, se llevó a cabo la evaluación de la actividad biológica de las moléculas sintetizadas, demostrando una potente capacidad inhibitoria por lo que se han llevado a cabo estudios de farmacocinética en ratones para determinar niveles del inhibidor tanto en plasma como en tejidos.