Caracterización clínica, genética e inmunohistoquímica de la neoplasia endocrina múltiple tipo 1

Resumen

La neoplasia endocrina múltiple [Multiple Endocrine Neoplasia (MEN)] es un conjunto de enfermedades de baja prevalencia caracterizado por la combinación de diferentes tumores endocrinos y de herencia autosómica dominante. La forma clásica incluye principalmente dos tipos de MEN, tipo 1 (MEN1) y tipo 2 (MEN2), diferenciando dos variantes MEN2A y MEN2B (también conocido como MEN3). Recientemente se han descrito 6 casos que algunos autores agrupan bajo el término de MEN tipo 4, y que presenta alteración en el gen CDKN1B que codifica la proteína p27KIp1. Clínicamente un paciente es considerado sospechoso de padecer MEN1 si presenta dos de los tres tipos de tumores endocrinos característico de la enfermedad o es familiar de primer grado de un paciente ya diagnosticado de MEN1 y ha desarrollado un tumor asociado a MEN1. Desde que existe la posibilidad del diagnóstico genético, la sospecha clínica debe confirmarse con un estudio genético en el que puede identificars una mutación en el gen MEN1 por secuenciación directa o análisis de regiones más amplias. Cuando el estudio se realiza a familiares puede que un diagnóstico genético positivo no lleve aparejado aún un diagnóstico clínico o bioquímico. Entre las diferentes interacciones, la proteína menina regula la transcripción génica de p18Ink4c y p27. Estos dos CKIs son importantes en la patogénesis de MEN1, en modelos animales knockout de p18 y p27 se ha observado un fenotipo similar a pacientes diagnosticados de MEN1 y MEN2. La hipótesis de este estudio fue que aunque la mayor parte de los pacientes con clínica de MEN1 presentan alteraciones en el gen MEN1 que codifica la proteína menina, a partir de las observaciones en modelos animales con cuadro clínico similar a MEN1 (modelos Knock-out de los inhibidores de kinasas dependiente de ciclina p27Kip1 y p18Ink4c, la ausencia de alteración en el gen MEN1 en pacientes con clínica de MEN1 podría estar asociado con alteraciones en el gen CDKN1B (que codifica la proteína p27) y CDKN2C (que codifica la proteína p18). La existencia de adenomas hipofisarios familiares asociadoas al gen AIP podría explicar la causa genética de pacientes con sospecha de MEN1 que tienen adenomas hipofisarios. En este proyecto se incluyeron todos aquellos pacientes con criterios clínicos de Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 1 y sus familiares de primer grado procedentes de diferentes centros de toda España y enviados al grupo de Investigación en Endocrinología del Hospital Cruces para el análisis genético entre los años 1997-2010, en total se recogieren 116 pacientes de 70 familias diferentes. Las conclusiones del estudio fueron que: 1. A los pacientes con sospecha clínica de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 se debe realizar un estudio estructural del gen de la menina, incluyendo no sólo la región codificante sino también la región 5¿ y 3¿ UTR e intrones; asimismo, se debe estudiar la presencia de grandes deleciones. En aquellos pacientes sin alteración se debe plantear el análisis de los genes CDKN1B, CDKN2C y AIP, este último especialmente en pacientes con tumores hipofisarios. 2. El fenotipo de la enfermedad varía entre los miembros afectos de una familia. Existen diferencias en el desarrollo de la enfermedad en relación con el género del paciente. La frecuencia de un tumor pancreático endocrino es mayor y aparece antes en los hombres que en las mujeres. En éstas, el tumor hipofisario es más frecuente y aparece de forma más precoz. 3. La presencia de un hiperparatiroidismo primario a una edad temprana (tercera o cuarta década) como primera manifestación, indica mayor probabilidad de presentar una mutación en el gen MEN1. En estos pacientes, excluido el hiperparatiroidismo primario, los tumores más frecuentes son prolactinoma y gastrinoma. 4. La presencia de un tumor hipofisario como primera manifestación durante la cuarta o quinta década de la vida indica menor probabilidad de presentar mutación en el gen MEN1. En este caso el tumor más frecuente es el secretor de la hormona de crecimiento y la segunda manifestación es un hiperparatiroidismo primario. 5. Los pacientes con mutaciones que generan una proteína truncada desarrollan el primer tumor antes que los que presentan una mutación de tipo missense. 6. En nuestro paciente con clínica de MEN1 y mutación en el gen CDKN1B que codifica la proteína p27Kip1 se observa localización citoplasmática de la proteína mutada en lugar de su habitual localización en el núcleo celular, lo que indica la importancia de la ubicación celular de esta proteína en su función y sugiere que en este caso la proteína actuaría como un oncogén en vez de como un inhibidor de proliferación. 7. En pacientes con clínica de MEN1 el inhibidor de la proliferación p18Ink4c está ausente en la mayor parte de los tumores estudiados, lo que sugiere un papel patogénico del mismo en el desarrollo de los tumores endocrinos. Llamativamente está presente en los casos que no presentan mutación en el gen MEN1, lo que sugiere que en condiciones normales este gen induce la expresión de p18Ink4c. Además, este hallazgo tiene una utilidad práctica al permitir predecir la mutación o ausencia de mutación del gen MEN1, pudiendo utilizarse como paso previo al estudio de este gen. 8. La expresión inmunohistoquímica de pRb en todas las biopsias estudiadas y la falta de expresión de p53, sugieren que estos supresores tumorales no están implicados en la génesis de los tumores endocrinos del síndrome MEN1. La expresión de los marcadores de proliferación (KI-67/PCNA) es congruente con la proliferación tumoral. La expresión de marcadores específicos de las glándulas endocrinas también se corresponde con lo esperado.