Estudio de asociación de genes candidatos a la infección por mycobacterium avium subsp. Para tuberculosis en el ganado bovino

Resumen

La paratuberculosis o enfermedad de Johne, causada por la infección de la bacteria intracelular Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis (MAP), es una enteritis crónica que afecta principalmente a rumiantes. Constituye uno de los factores fundamentales en las pérdidas económicas de la industria ganadera, principalmente en el vacuno de leche, y supone además un riesgo para la salud pública dado el carácter zoonótico de MAP, ya que, pese a la controversia que suscita el tema, ésta ha sido propuesta como agente etiológico de la enfermedad de Crohn humana. Mediante estudios de ligamiento y asociación genética se ha descrito la implicación de numerosos loci candidatos de la enfermedad, lo cual indica que se trata de una afección compleja en la que la susceptibilidad a la infección por MAP viene conferida por varios genes simultáneamente. El reconocimiento del componente genético sugiere la posibilidad de integrar en los programas de cría actuales estrategias de selección asistida por marcadores o MAS (marker-assisted selection), donde los animales serían seleccionados en base a marcadores genéticos previamente asociados a la susceptibilidad/resistencia a la infección. El objetivo del presente trabajo de tesis doctoral está enfocado a ampliar el conocimiento sobre las bases genéticas de la susceptibilidad/resistencia a la infección por MAP en la especie bovina, mediante el análisis de asociación poblacional de los siguientes genes del sistema inmune innato: SLC11A1 (Solute carrier family 11 member 1), NOD2 (Nucleotide-binding oligomerization domain 2), SP110 (Speckled 110 kDa), TLR1 (Toll-like receptor 1), TLR2 y TLR4. Para ello, se ha acometido el descubrimiento de SNPs en los genes SLC11A1 y SP110 y se han utilizado dos poblaciones independientes de raza Holstein-Friesian infectadas de forma natural: española (casos¿120 / control¿230) y holandesa (casos¿180 / control¿230). Tras analizar 80 SNP distribuidos en los 6 genes mencionados, detectamos diferencias significativas al comparar las frecuencias de animales infectados y sanos para los genes SLC11A1, NOD2, TLR2, SP110 y TLR4. Estos resultados sugieren la implicación de los mismos en el mecanismo de respuesta del huésped a la infección por MAP. Así, el SNP no sinónimo c.1067C > G del gen SLC11A1, que ocasiona un cambio de Pro-Ala, podría causar diferencias en la susceptibilidad a la infección por MAP alterando la estructura secundaria de la proteína y con ello su función. Sin embargo, en el caso del gen NOD2 es probable que el SNP c.*1908C>T esté en desequilibrio de ligamiento con la variante causal localizada en este gen o en regiones adyacentes. Lo mismo sugerimos para el haplotipo de susceptibilidad identificado en el gen TLR2, cuya asociación apoya el papel del mismo en el mecanismo de respuesta a la infección por MAP propuesto previamente por otros autores. Respecto al gen SP110, el SNP c.587A>G, que modificaría un punto de glicosilación de la proteína, está propuesto como posible polimorfismo con efecto en el fenotipo de respuesta de los animales. Por último, sugerimos que el SNP c.-226G>C localizado en la región 5'-UTR del gen TLR4, podría ser otro polimorfismo causal dado su efecto en la expresión génica.