Mecanismos de regulación de proteínas bcl-2 por componentes de la maquinaria de fisión mitocondrial y por potenciales fármacos antitumorales

Abstract

La liberación del citocromo c del espacio intermembrana de la mitocondria al citosol, es un evento crítico dentro del proceso de la apoptosis, que esta controlado por la familia proteica Bcl-2. Los miembros de esta familia se clasifican, según su función, en proapoptóticas y antiapoptóticas, y dependiendo del equilibrio en que estas proteínas se encuentren en la célula, se producirá o no este proceso. Una mala regulación de la apoptosis al nivel de la familia proteica Bcl-2 da lugar a numerosas disfunciones y enfermedades, por lo que existe un gran interés por comprender los mecanismos mediante los cuales estas proteínas realizan su función, así como, en base a estos mecanismos, crear terapias con esta familia proteica como diana principal. En la presente tesis doctoral, hemos examinado desde un punto de vista mecanístico y utilizando sistemas reconstituidos in Vitro, dos activadores de la apoptosis, y hemos llegado a la conclusión de que activan la apoptósis mediante mecanismos diferentes. Uno de ellos es el Gosipol, un compuesto polifenólico que activa la apoptosis inhibiendo a las proteínas antiapoptóticas, al unirse a una región específica común a este sub-grupo proteico. El otro es Bif-1 una proteína con un dominio N-BAR de formación de curvatura de membranas, implicada en la fisión mitocondrial, que activa la apoptosis, induciendo la oligomerización de la proteína proapoptótica Bax, mediante su dominio N-BAR, de una manera independiente de los cambios morfológicos globales que N-BAR provoca en membranas.