Estudio de la implicación de las distintas isoenzimas PLCb(1-4) en el desarrollo de la hipertrofia cardíaca

Resumen

La hipertrofia cardíaca patológica es la respuesta del miocardio a estímulos neurohumorales, a la sobrecarga hemodinámica o a lesiones del tejido cardíaco, y se caracteriza por el incremento de la masa del corazón y del diámetro cardiomiocitario, así como por el desarrollo de fibrosis miocárdica y de disfunción cardíaca. La adrenalina, noradrenalina, angiotensina II y endotelina-1 han sido identificados como los factores neurohumorales más importantes en estimular la hipertrofia cardíaca patológica y en contribuir a su progresión hacia la insuficiencia cardiaca. Todos estos factores hipertróficos comparten el hecho de que dentro del complejo entramado de señalización activan la fosfolipasa Cbeta (PLCbeta) a través de receptores acoplados a proteínas heterotriméricas Gq/11. De las tres isoenzimas PLCbeta(1-3) descritas en el miocardio, sólo las isoenzimas PLCbeta1 y PLCbeta3 han sido relacionadas con el desarrollo de la hipertrofia cardiaca. Sin embargo, se desconoce si la isoenzima PLCbeta4 también se expresa en tejido cardíaco y qué función podría desempeñar. Asimismo, no se conoce la regulación diferencial que podrían sufrir las isoenzimas PLCbeta(1-4) tras los diferentes estímulos hipertróficos recibidos en el desarrollo de la hipertrofia cardíaca patológica, ni la implicación de las isoenzimas PLCbeta(1-4) en la hipertrofia ventricular izquierda humana. En este trabajo de investigación se ha realizado el estudio de la expresión de las isoenzimas PLCbeta(1-4) en la hipertrofia cardíaca centrado en tres aspectos principales: en primer lugar, se ha determinado la expresión proteica de la isoenzima PLCbeta4 y el patrón de expresión génica de las isoenzimas PLCbeta(1-4) en ventrículo izquierdo (VI) de diferentes especies y en cardiomiocitos murinos HL-1. Gracias a este análisis, se ha establecido que la isoenzima PLCbeta4 se expresa en tejido cardíaco y que es la isoenzima más expresada en VI. En segundo lugar, se ha estudiado la regulación diferencial de las isoenzimas PLCbeta(1-4) tras el tratamiento con diferentes agentes hipertróficos. Los resultados sugieren que la angiotensina II y la fenilefrina regulan de manera diferencial la expresión génica de las isoenzimas PLCbeta(1 4) en cardiomiocitos HL-1, aunque con aumentos en la isoenzima PLCbeta4 en ambos casos. Por último, mediante la obtención de muestras de VI de pacientes con estenosis aórtica severa, se ha determinado la expresión génica de las isoenzimas PLCbeta(1 4) en un modelo humano de hipertrofia ventricular izquierda, y se ha podido estudiar su asociación con la activación humoral, la hipertrofia cardiomiocitaria, la fibrosis miocárdica e índices de morfología ventricular, función sistólica y función diastólica presentadas por los pacientes.