Regulación de las GTPasas de la familia Ras y la viabilidad de neuronas dopaminérgicas en respuesta a la señalización purinérgica

Resumen

El ATP es una mol¿cula natural cuya liberaci¿n descontrolada puede elevar su concentraci¿n extracelular a rango mM y promover la estimulaci¿n de receptores purin¿rgicos. Se sabe que esta estimulaci¿n tiene efectos citot¿xicos sobre las neuronas dopamin¿rgicas, aunque se desconocen los eventos moleculares a los que implica. La muerte de estas neuronas est¿ ¿ntimamente relacionada con la Enfermedad de Parkinson, ya que conlleva una disminuci¿n de la s¿ntesis de dopamina y consecuente aparici¿n de los s¿ntomas t¿picos de esta enfermedad. Adem¿s de la funci¿n citot¿xica, el ATP puede a trav¿s de los receptores purin¿rgicos inducir la activaci¿n de peque¿as GTPasas. ¿stas, funcionan a modo de interruptores moleculares constituyendo un punto de encuentro en las complejas v¿as que controlan pr¿cticamente la totalidad de procesos celulares, tanto fisiol¿gicos como patol¿gicos.Debido al papel de los receptores purin¿rgicos en la viabilidad de las neuronas dopamin¿rgicas, este proyecto se ha centrado en el estudio de los acontecimientos intracelulares que acompa¿an a la estimulaci¿n purin¿rgica en este tipo de neuronas, centr¿ndose en la se¿alizaci¿n y regulaci¿n de las peque¿as GTPasas de la superfamilia Ras.Este trabajo revela algunos de los protagonistas de la se¿alizaci¿n celular mediada por receptores purin¿rgicos en neuronas dopamin¿rgicas, como son las GTPasas Ras y Rap1, el GEF regulador RasGRF, las cinasas PKC, PI3K y ERK1/2, y la tirosina fosfatasa PTPR¿. Adem¿s, muestra que el calcio internalizado a trav¿s de dichos receptores, juega un importante papel como regulador de la actividad de Ras y ERK1/2 y la viabilidad neuronal.El estudio de las bases moleculares de estas neuronas es esencial para comprender los efectos funcionales de distintos est¿mulos, m¿s a¿n, considerando la importancia de estas c¿lulas en el desarrollo de la EP. En este sentido, nuestro trabajo aporta nuevas ideas entorno a dichas respuestas, identificando nuevas mol¿culas y v¿as de se¿alizaci¿n intracelulares.