Molecular determinants of Kv7.2 surface expression

Resumen

En 1980 se descubrio la corriente M. Esta corriente desempeña un papel importante en el control de la excitabilidad neuronal, ya que se encuentra activa por debajo del umbral de disparo de potenciales de acción actúando como freno inhibitorio y contrarrestando la excitación de la neurona, devolviéndola a su estado de reposo. Tuvieron que pasar cerca de 20 años para que se descubriera el sustrato de la corriente M. En 1998 se describieron los canales selectivos al potasio de la familia KCNQ (Kv7). Actualmente, se sabe que mutaciones en cuatro de sus cinco miembros (Kv7.1-Kv7.5) se asocian a enfermedades autosómicas dominantes. Algunas mutaciones en las subunidades neuronales Kv7.2 o Kv7.3 se han visto implicadas en un síndrome epiléptico conocido como Convulsiones Neonatales Familiares Benignas (BFNC). La región C-terminal intracelular de estos canales presenta varios dominios de regulación de proteínas y lípidos. En particular dos hélices (hélices A y B) presentes en esta región forman un dominio discontinuo que une la proteína calmodulina. La importancia funcional de tal interacción todavía esta poco estudiada pero hay evidencias que demuestran que es trascendental para el correcto funcionamiento de los canales. El objetivo de esta tesis doctoral ha sido la caracterización bioquímica de la interacción entre la calmodulina y los canales Kv72, analizando los aspectos más relevantes que pueden afectar a tal interacción como los niveles de Ca2+ y la presencia de mutaciones en el canal. Además hemos podido determinar cuales regiones, tanto en el canal como en la calmodulina, son importantes para la interacción de estas dos proteínas. Finalmente, a la luz de los resultados obtenidos, se propone un posible papel funcional de la asociación Kv7.2- calmodulina, siendo esta proteína necesaria para el correcto transporte de los canales a la membrana plasmática.