La sobreexpresión de bcl-2 coopera con la deficiencia en p21 para promover el desarrollo de autoinmunidad y linfomas

Resumen

Las anomalías genéticas que predisponen a autoinmunidad generalmente actúan de una forma cooperativa afectando a uno o más de los mecanismos que regulan los mecanismos de tolerancia inmunológica. Además, muchas de estas alteraciones genéticas están también implicadas en patologías linfoproliferativas. En este trabajo, hemos estudiado una posible cooperación entre deficiencias en los miembros de la familia Cip/Kip, reguladores del ciclo celular (p21 o p27) y la sobreexpresión de Bcl-2 humano (hBc-2) en linfocitos B en la inducción de autoinmunidad y enfermedades linfoproliferativas en una cepa de ratón no predispuesta a padecer enfermedades autoinmunes como es la C57BL/6 (B6). Al contrario que los mutantes en un solo gen, los ratones B6 deficientes en p21 que sobreexpresan hBcl-2 en células B desarrollan un síndrome autoinmune, caracterizado por una mortalidad acelerada, la producción de autoanticuerpos, una gran expansión de las células memoria B y T CD4+ y el desarrollo de lesiones glomerulares severas que recuerdan a una nefropatía IgA. Además, estos ratones presentan una alta incidencia de desórdenes linfoproliferativos de células B que hemos clasificado en función de su morfología celular como síndromes linfoproliferativos (SLP) polimorfos (con la presencia de células plasmáticas, linfocitos y blastos) o SLP monomorfos (plasmacíticos o inmunoblásticos) con suficientes características morfológicas de malignidad para poder denominarles linfomas. Además hemos visto un aumento en los niveles endógenos de c-Myc en las células B de bazo de los ratones deficientes en p21 que sobreexpresan hBcl-2 en células B y en las células de los tumores. Está demostrado que la influencia que ejerce la sobreexpresión de hBcl-2 en el desarrollo de autoinmunidad es dependiente del contexto celular en el que se presente, ya que la sobreexpresión de hBcl-2 en células T conlleva un efecto protector sobre la autoinmunidad. En este trabajo deducimos que al contrario que en los ratones B6.p21-/- que sobreexpresan hBcl-2 en células B, cuando hBcl-2 se sobreexpresa en células T, la deficiencia en p21 no es suficiente para inducir reacciones autoinmunes en los ratones B6. A diferencia de los ratones B6.p21-/- transgénicos de hBcl-2 en células B, los ratones B6 deficientes en p27 que sobreexpresan hBcl-2 en células B no padecen un LES severo. Por lo tanto, la cooperación que se establece entre la deficiencia en p21 y la sobreexpresión de Bcl-2 en células B para provocar autoinmunidad, no se da en el caso de deficiencia en otros inhibidores del ciclo celular como p27.