Alteraciones de los sistemas de transducción de señal en el síndrome de Downestudio en cerebro humano y en el modelo murino ts65dn

Abstract

El síndrome de Down (SD) producido por la trisomía del cromosoma 21, es la causa genética más frecuente que origina retraso mental. En las autopsias de individuos en torno a los 40 años es característica la prematura aparición de neuropatología similar a la que aparece en la enfermedad de Alzheimer. El trabajo de investigación realizado ha profundizado en los mecanismos moleculares que pueden explicar la disfunción intelectual, y se han descrito alteraciones funcionales de dos de las principales vías de transducción de la señal nerviosa que se relacionan con la plasticidad en las áreas cerebrales involucradas en el aprendizaje y la memoria: las vías de tranducción a través de adenilato ciclasa (AC) y de fosfolipasa C (PLC). Se analizaron en el modelo murino trisómico TS65Dn, determinándose que la actividad basal AC y su estimulación por forskolina está severamente disminuida en los Ts65Dn en corteza e hipocampo, pero no en cerebelo. Por tanto, la trisomía afecta diferencialmente a las isoformas de AC y de hecho, en el hipocampo del Ts65Dn, la isoforma AC I presenta una disminución del 31% respecto al control. Sin embargo, únicamente existen deficiencias funcionales a través de PLCb en el cerebelo de Ts65Dn, donde la isoforma PLCb4 presenta niveles de expresión un 30% inferiores a controles. En humanos, se observa que la producción basal de AMPC está reducida en conrteza cerebral de SD pero no en EA. La estimulación con GTPyS, noradrenalina, SKF38393 y forskolina está afectada negativamente en corteza de SD y EA, siendo en los cerebros SD inferior que en EA. En el cerebelo la actividad basal y con forskolina en SD y EA no se diferencian entre sí, pero están disminuidas respeto a los cerebelos controles. La respuesta PLC basal y en presencia del ión calcio está consevada tanto en corteza como en cerebelo de SD y EA. Tanto la AC como la PLCb, principales rutas que intervienen en el almacenamiento de la información neuronal, están est