Organocatalizadores bifuncionales derivados de trans-1,2-ciclohexanodiaminas quirales

Resumen

En la presente Memoria se describe la síntesis de organocatalizadores bifuncionales quirales derivados de la trans-1,2-ciclohexanodiamina, ya que son accesibles sus dos enantiómeros. En el Capítulo I, se han llevado a cabo Reacciones aldólicas enantioselectivas catalizadas por prolinamidas derivadas de trans-1,2- ciclohexanodiaminas y pirimidina, empleando ácido adípico (ácido hexanodioico, HDA) como co-catalizador en ausencia de disolvente. Además de las prolinamidas empleadas y de una prolinotioamida derivada de estas, han sido evaluadas otras aminas primarias caracterizadas por disponer diferentes otras unidades heterocíclicas capaces de participar en el estado de transición. Los mejores resultados se alcanzaron usando las prolinamidas (se trabajó con dos diastereoisómeros) y no las aminas primarias. Se han estudiado tanto, la reacción aldólica inter- como la intramolecular. En primer lugar, se estudió la reacción aldólica intermolecular con la pareja aldehído-cetona, alcanzando excelentes resultados para los mayoritarios anti-aldoles finales. Seguidamente, se consideró la reacción aldólica intermolecular aldehído-aldehído catalizada por las prolinamidas sintetizadas. Además, se estudió la versión intramolecular, obteniendo la propia cetona de Wieland-Miescher y otras cetonas bicíclicas relacionadas. El escalado de ambas reacciones, aportó mejorías en los resultados finales siendo posible además, recuperar el catalizador del propio medio de reacción. Los resultados estereoquímicos experimentales obtenidos en la reacción aldólica intermolecular, han sido justificados con la ayuda de cálculos computacionales, mostrando mediante modelos teóricos el papel bifuncional de las prolinamidas sintetizadas. En el Capítulo II, se han llevado a cabo diferentes Adiciones conjugadas enantioselectivas catalizadas por aminas primarias derivadas de trans-1,2- ciclohexanodiaminas. En primer lugar, se realizó la adición enantioselctiva de diferentes aldehídos a maleimidas N-sustituidas por grupos alquilo y arilo, evaluando las diferentes aminas primarias sintetizadas. Tras la optimización, se concluyó que los mejores resultados tenían lugar cuando se usó la amina primaria derivada de la pirimidina. La reacción se realizó en presencia de nuevo, de ácido adípico (HDA) como co-catalizador en un medio acuoso de N,Ndimetilformamida (DMF) y a una temperatura de 0-5 °C. Las succinimidas se obtuvieron con buenos rendimientos y enantioselectividades. Los resultados experimentales obtenidos han podido ser explicados mediante cálculos computacionales, constatando que en disolventes polares el grupo 2-aminopirimidinil actúa bloqueando una de las caras de la enamina. Además se comprobó, empleando un estudio de efecto no lineal, que era sólo una molécula de catalizador la que se encarga de la catálisis. En este caso también se escaló la reacción, manteniéndose los resultados finales. La recuperación del organocatalizador, no fue posible en este caso. Por otra parte, se intentó la adición de varias cetonas e incluso malonatos a la N-fenilmaleimida (NPM), sin que se observara inducción asimética. Finalmente, se trabajó con otros aceptores Michael como son los nitroalquenos, con diferentes organocatalizadores tipo amina primaria. Empleando la amina primaria derivada del bencimidazol, se realizó la adición conjugada de isobutiraldehído a trans-nitroestireno. El exceso enantiomérico conseguido en el aducto Michael final, tras realizar diferentes modificaciones en las condiciones de reacción, fue aceptable aunque el rendimiento fue bajo. Para terminar se intentó la adición Michael, empleando la amina primaria derivada de pirimidina, sobre compuestos carbonílicos, β-cetoéster y chalcona, alcanzando bajos excesos enantioméricos.