Novel stereoselective intramolecular processes for the generation of new molecular entities

Resumen

La presente tesis doctoral aborda el estudio de nuevas reacciones intramoleculares estereoselectivas como herramienta sintética para la generación de nuevas entidades moleculares complejas. A lo largo de sus tres capítulos, se centrará la atención en reacciones de cicloadición 1,3-dipolar intramolecular con nuevos sustratos fluorados así como en nuevas secuencias de reacción tándem organocatalizadas. En el Capítulo 1, se describe la síntesis de tres familias de isoxazolidinas policíclicas fluoradas mediante la reacción 1,3-dipolar intramolecular de nitronas en α-trifluorometilestirenos adecuadamente orto-sustituidos sin precedentes en la literatura. El grupo trifluorometilo juega un papel importante en la regioselectividad del proceso, siendo capaz de invertir la proporción de regioisómeros respecto de la correspondiente reacción en ausencia de flúor. Además, se pueden obtener derivados enantiopuros combinando la funcionalización organocatalítica de los precursores nitrona con el paso de cicloadición posterior. Un estudio computacional complementario permite comprender desde un punto de vista teórico la regio- y diastereoselectividad de estos procesos. En el Capítulo 2, se presenta la síntesis asimétrica de derivados policíclicos fluorados de prolina mediante la reacción 1,3-dipolar intramolecular entre un iluro de azometino enantioméricamente puro generado in situ y una olefina sustituida con un grupo trifluorometilo, observándose elevados niveles de regio- y diastereoselectividad. De nuevo, un cálculo teórico permite explicar el papel del grupo trifluorometilo en la selectividad del proceso. Por último, en el capítulo 3, se describe una nueva secuencia tándem organocatalizada, consistente en una cicloaromatización seguida de una reacción de Friedel-Crafts intramolecular, que permite acceder a derivados bicíclicos de pirrol con rendimientos de moderados a buenos. Adicionalmente, se desarrolló una aproximación asimétrica organocatalítica empleando ácidos de Brønsted enantioméricamente puros, obteniéndose enantioselectividades moderadas.