Monitorización e individualización posológica de glucocerebrosidasa en pacientes con enfermedad de gaucher tipo i

Resumen

La enfermedad de Gaucher tipo I (EG1) es una enfermedad de depósito lisosomal causada por una deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa, cuyo tratamiento consiste en la reposición mediante la administración exógena de la enzima deficiente, denominada terapia enzimática sustitutiva(TES). Actualmente, existe una gran controversia y una elevada variabilidad en la dosificación de la TES y en los regímenes utilizados en la práctica clínica debido a la amplia variabilidad observada en la respuesta a la TES; además las modificaciones de dosis para objetivar respuesta al tratamiento se alargan entre 12-24 meses, en una terapia con un elevado impacto económico al sistema nacional de salud. Sin embargo, la farmacocinética de la TES apenas ha sido estudiada. La presente Tesis Doctoral se ha desarrollado con el objetivo de demostrar que la monitorización de la actividad enzimática intraleucocito de glucocerebrosidasa en pacientes con EG1 permite individualizar la posología de la TES y contribuye a mejorar la respuesta ,y por lo tanto, establecer tratamientos personalizados y más coste-efectivos. La cuantificación de la actividad enzimática de glucocerebrosidasa en los leucocitos de pacientes en tratamiento con TES, muestra una correlación lineal con la dosis administrada y permite explicar la alta variabilidad interindividual en el comportamiento tanto de las enzimas exógenas como de la respuesta de los pacientes en la práctica clínica. Además, la actividad enzimática exógena captada por los leucocitos (Act75-0) y la actividad enzimática alcanzada en los leucocitos tras la perfusión de TES (Act75) son marcadores predictivos de respuesta al tratamiento. En este sentido, alcanzar un valor de Act75-0 mayor al 58% y un valor de Act75 del 100%, comparados con la actividad de un individuo sano, proporcionan mayor probabilidad de obtener respuesta óptima a la TES. El modelo farmacocinético que ha permitido explicar de manera adecuada los perfiles de actividad enzimática/tiempo en los leucocitos tras la administración intravenosa de la TES, fue el modelo monocompartimental con eliminación de primer orden y constante de orden cero, que cuantifica el equilibrio homeostático de la glucocerebrosidasa endógena. La cantidad de monocitos, la actividad endógena deficiente de glucocerebrosidasa y el medicamento administrado como TES se han identificado como covariables predictoras de los parámetros farmacocinéticos de la TES, por lo que podrían utilizarse para la individualización posológica. Los resultados obtenidos en esta Tesis Doctoral ponen de relieve una vez más el valor añadido de la selección de marcadores farmacocinéticos (actividad enzimática intraleucocitaria de glucocerebrosidasa) en la toma de decisiones terapéuticas, y se posicionan como herramientas útiles para la individualización posológica de la terapia enzimática sustitutiva en los pacientes con enfermedad de Gaucher tipo I.