Reacciones de Friedel-Crafts enantioselectivas de naftoles, fenoles e hidroxiindoles catalizadas por derivados de alcaloides de la Cinchona

Resumen

Durante los últimos años, han sido descritos numerosos ejemplos de reacciones enantioselectivas con hidroxiarenos, especialmente usando organocatalizadores bifuncionales. A pesar de ello, la funcionalización asimétrica de hidroxiarenos ha sido menos estudiada si la comparamos con reacciones de Friedel-Crafts con indoles o pirroles. Además, el alcance de la reacción respecto del nucleófilo es limitado en muchos casos. En el capítulo 2.2, se describe una descripción detallada de todos las reacciones de Friedel-Crafts enantioselectivas con hidroxiarenos descritas en la bibliografía. En este contexto, durante la presente tesis hemos descrito el desarrollo de nuevos métodos para la funcionalización enantioselectiva de hidroxiarenos (naftoles, fenoles e hidroxiindoles) con diferentes electrófilos (cetonas e iminas), usando organocatalizadores derivados de alcaloides de la Cinchona. En el capítulo 4.3. se describe la primera reacción enantioselectiva de Friedel-Crafts de 1-naftoles (1) con trifluoropiruvato de etilo (4). Los 1-naftoles sustituidos con un grupo alcohol terciario trifluorometilado (5) fueron preparados con altos rendimientos y excelentes enantioselectivas, usando una escuaramida derivada de quinina como catalizador bifuncional. El método es eficiente con un amplio rango de 1-naftoles (9 ejemplos). Fenoles con elevada densidad electrónica (6 ejemplos) también son bueno productos de partida bajo nuestras condiciones de reacción, permitiendo obtener los productos deseados con rendimientos entre moderados y buenos y con buena enantioselectividad. En el capítulo 4.4 se describe la primera reacción de aza-Friedel-Crafts enantioselectiva entre naftoles e iminas cíclicas, utilizando 2,2-dioxobenzoxatiazinas como electrófilos. En este caso, 2-naftoles presentaron mejor reactividad y el mejor catalizador fue un derivado de cupreína. Interesantemente, la adición lenta de uno de los reactantes usando una bomba de adición permitió reducir la carga catalítica. Así, siete 2-naftoles con diferentes sustituyentes (también 1-naftol y sesamol) se sometieron a las condiciones de reacción optimizadas con la imina 8a, obteniendo las bases de Betti 9-11 en rendimientos de hasta el 84% y enantioselectivas que llegan al 96% ee. 2,2-dioxobenzoxatiazinas con diferentemente sustituidas se hicieron reaccionar con 2-naftol, obteniendo los productos deseados con buenos rendimientos y enantioselectivas en el rango 77-88% ee. El sufamidato que se genera tras la reacción de Friedel-Crafts puede ser reducido usando LiAlH4 para formar el aminodio 12, el cual se protegió in situ con un grupo Boc. En el capítulo 4.5. se describe la primera reacción aza-Friedel-Crafts enantioselectiva de naftoles y fenoles con iminas derivadas de cetona. Como electrófilo se eligió iminas derivadas de isatina con un grupo protector Boc. Para este proyecto se utilizó una tiourea derivada de quinina como catalizador bifuncional. De esta forma, el 1- naftol (1a) se hizo reaccionar con las iminas 21-24 con diferentes grupos protectores en el átomo de nitrógeno o con diferentes sustituyentes en el anillo aromático, obteniendo los compuestos deseados 26-29 con rendiminetos entre buenos y cuantitativos y con enantioselectividades elevadas (95-99% ee). Para probar la amplia aplicabilidad de nuestro método, también hicimos reaccionar 4 fenoles adicionales, así como seis 2-naftoles y tres fenoles con elevada densidad electrónica con iminas con diferentes grupos en el anillo aromático. El grupo protector N-Boc pudo ser eliminado por tratamiento con ácido, dando lugar a la amina libre 34aa con un buen rendimiento. Interesantemente, el enantiómero opuesto es accesible al utilizar la tiourea derivada de quinidina como catalizador. En el capítulo 4.6. se presenta el primero método general para la funcionalización enantioselectiva del anillo carbocíclico de indoles sin sustituyentes en el anillo pentacíclico. Hemos usado los 4 hidroxiindoles regioisoméricos sustituidos en el anillo de 6 miembros como nucleófilos y una escuaramida derivada de quinina como organocatalizador. En primer lugar hicimos reaccionar 4-hidroxiindol (36a) con isatinas diferentemente sustituidas, obteniendo los indoles sustituidos 37-39 con rendimientos entre moderados y excelentes (50-97%) y elevadas enantioselectividades (78-90%). El 5-hidroxiindole, 7-hidroxiindole y 4-hidroxicarbazol son también nucleófilos apropiados para nuestras condiciones de reacción, dando lugar a los compuestos deseados con buenos rendimientos y excelentes enantioselectividades en todos los casos. También hicimos reaccionar 6-hidroxiindole con isatina 19a. Sin embargo, observamos un descenso de la reactividad. También hicimos reaccionar el 4-hidroxiindol con trifluoropiruvato de etilo. Sin embargo, sólo pudimos aislar el compuesto fruto de una reacción de alquilación en la posición C-3, además de forma racémica. El grupo hidroxilo aromático puede ser eliminado mediante hidrogenolisis catalizada por Pd del correspondiente triflato 42. También hemos probado nuestra hipótesis con cetiminas derivadas de isatina y diferentes hidroxiindoles. En este caso, obtuvimos excelentes resultados independientemente del hidroxiindol empleado. Así, el 4-hidroxiindol se hizo reaccionar con 12 cetiminas diferentes, proporcionando los indoles aminoalquilados en la posición C-5 con elevados rendimientos y excelentes enantioselectividades, utilizando tan sólo un 1% mol de catalizador. El 5-, 6- o 7-hidroxiindol también pueden ser utilizados con excelentes resultados dando lugar a los indoles sustituidos en las posiciones C4, C7 o C6, respectivamente. Este método también es útil en realizando la reacción en una escala de gramo con una carga catalítica del 0.1% mol.