Las especies reactivas de oxígeno mitocondriales de los astrocitos regulan el metabolismo cerebral y el comportamiento en ratón

Resumen

La conservación de la energía cerebral requiere la cooperación entre dos tipos de células metabólicamente distantes; las neuronas y los astrocitos. Las neuronas dependen en gran medida de la fosforilación oxidativa mitocondrial para su función y supervivencia. Para ello, utilizan sustratos fácilmente oxidables como el lactato suministrado por los astrocitos, que son más glucolíticos. Así, la cadena respiratoria mitocondrial está estrechamente organizada y es eficiente en las neuronas, pero está poco ensamblada y es menos eficiente en los astrocitos. Como consecuencia, la generación mitocondrial de especies reactivas de oxígeno (ROS) es mucho menor en las neuronas que en los astrocitos. Sin embargo, se desconoce si los abundantes niveles de ROS mitocondriales (mROS) en los astrocitos desempeñan alguna función fisiológica. En esta tesis nos propusimos investigar esta posibilidad. Para abordar este problema, hemos generado un ratón que sobreexpresa una versión mitocondrial de la enzima catalasa (mitoCatalasa, mCAT) con la idea de disminuir persistentemente los niveles de mROS en los astrocitos durante la edad adulta. Comprobamos la eficiencia in vitro e in vivo de la reducción de mROS astrocíticos. Posteriormente, los resultados de transcriptómica, metabolómica, flujos metabólicos, junto con la inmunohistoquímica y el escrutinio del comportamiento de estos ratones revelaron alteraciones significativas a nivel cerebral en diversas vías metabólicas y modificaciones estructurales a nivel neuronal, compatibles con los leves defectos cognitivos observados. En concreto, los datos revelan que los mROS astrocíticos regulan, al menos, la utilización de la glucosa a través de la glucolisis y la vía de las pentosas fosfato (PPP). Este proceso es esencial para asegurar el apoyo metabólico que los astrocitos ejercen sobre las neuronas. Por tanto, nuestro trabajo demuestra que los mROS endógenos astrocíticos tienen una relevancia funcional que garantiza la correcta cooperación metabólica entre astrocitos y neuronas, necesaria para la bioenergética y supervivencia neuronal. Por último, este nuevo modelo animal podría ser una estrategia útil también como herramienta para combatir el estrés oxidativo en modelos de enfermedades neurológicas y estudiar aspectos celulares de este tipo de estrés. En resumen, nuestro trabajo revela propiedades de la señalización redox y su relación con la coordinación del metabolismo en el sistema nervioso central (SNC). También, pone de manifiesto la relevancia de los astrocitos en la regulación de funciones superiores del SNC como la conducta animal. Nuestros resultados sugieren que el estudio de la señalización redox requiere distinguir el origen celular de los ROS y explorar la función fisiológica como medio para comprender la intervención patológica. Por tanto, en nuestra opinión, este trabajo contribuye a la consideración de nuevos factores que deberán tenerse en cuenta en la búsqueda de nuevas estrategias terapéuticas basadas en el uso de sistemas antioxidantes. English summary Brain energy conservation requires cooperation between metabolically distant cell types, notably neurons and astrocytes. Neurons, which strictly depend on mitochondrial oxidative phosphorylation for function and survival, utilize easily oxidizable substrates supplied by astrocytes, which rely upon glycolysis. Therefore, the mitochondrial respiratory chain is tightly organized and efficient in neurons, but loosely assembled and less efficient in astrocytes. Consequently, the mitochondrial generation of reactive oxygen species (ROS) is minimized in neurons and relatively elevated in astrocytes. However, whether the naturally abundant mitochondrial ROS in astrocytes have any physiological function is unknown. To address this issue, a genetically-engineered mouse was herein generated to persistently lessen mitochondrial ROS in astrocytes during adulthood. Transcriptomics, metabolomics, biochemical, immunohistochemical and behavioural scrutiny of these mice revealed significant alterations in specific pathways of brain redox, carbohydrate, lipid and amino acid metabolic pathways affecting neuronal function and mouse behaviour. We find that astrocytic mitochondrial ROS (mROS) regulate at least glucose utilization via glycolysis and pentose-phosphate pathway. This process is essential to ensure the metabolic support that astrocytes exert on neurons, which modulates neuronal bioenergetics and, potentially, survival. Our data provide further molecular insight into the metabolic cooperation between astrocytes and neurons and demonstrate that astrocytic mitochondrial ROS are important regulators of organismal physiology sustaining brain metabolism and neuronal function in vivo.