Procesos secuenciales para la síntesis de aminas quirales a partir de amino ácidos y péptidos

Resumen

En la memoria se describe el desarrollo de procesos dominó y secuenciales para convertir amino ácidos naturales y de fácil obtención en productos de alto valor añadido, como aminas quirales (incluyendo amino ácidos no proteinogénicos) y N- y N,O-heterociclos. Es de destacar que estos procesos no necesitan promotores metálicos, y se llevan a cabo con reactivos de yodo hipervalente de baja toxicidad y usando la activación por irradiación con luz visible. En todos los casos, el proceso dominó o secuencial se inicia con una escisión radicalaria-oxidación que genera un ión aciliminio intermedio. Este ión puede evolucionar de distintas formas: 1) En el Capítulo 1 se describe un proceso secuencial donde el ión aciliminio experimenta una isomerización a un enecarbamato, que reacciona con yodo del medio. Se genera una 2-acetoxi-3-yodopirrolidina intermedia que reacciona con C-nucleófilos aromáticos para dar los 2-(aril)-3-yodopirrolidinas, que son valiosos precursores de 2-(aril)pirrolidinas, -dihidropirroles y pirroles, así como compuestos tricíclicos. Es de destacar que en el paso clave se consigue usar fenoles como nucleófilos sin que se observen reacciones secundarias de oxidación o halogenación de los anillos. 2) En el Capítulo 2 se describe un proceso en que el ión aciliminio resultante de la descarboxilación del amino ácido experimenta isomerización a una enamida, que también reacciona con yodo. Sin embargo, el producto final no resulta del atrapamiento por nucleófilos externos, sino que proviene de una ciclación intramolecular en que interviene el grupo carbonilo de la amida. El proceso tiene lugar con buenos rendimientos globales usando distintos amino ácidos y grupos acilo, y sirve para generar oxazoles cuyos sustituyentes pueden ser manipulados de forma independiente. Las condiciones de reacción son suaves, adecuadas para la modificación selectiva de péptidos. 3) En el Capítulo 3 se describe un proceso dominó en que el ión aciliminio resultante de la escisión del enlace C4-C5 de unidades de 4-hidroxi-L-prolina es atrapado por O-nucleófilos del medio, para dar un residuo de N-acetoximetil-4-oxo-L-homoalanina. Este residuo puede transformarse fácilmente en una gran variedad de aminoácidos, gracias a que la cadena lateral sobre C- y el grupo N-acetoximetilo pueden ser manipulados de forma independiente. Estos nuevos aminoácidos presentan una alta pureza óptica y alto valor añadido, destacando N-alquil amino ácidos, lactonas de homoserina, 2-aminolactamas, 4-aminohomoalaninas, alquenil y alquilglicinas no proteinogénicas, y componentes de péptidos ramificados y sondas médicas. La 4-hidroxi-L-prolina resultó muy útil como unidad convertible en la modificación selectiva de péptidos en condiciones suaves, un área de gran actualidad en química sintética y médica, pues permite ahorrar tiempo y materiales en el proceso de descubrimiento de fármacos. A partir de un único péptido con una unidad convertible, se puede generar una colección de péptidos, escindiendo residuos Hyp en distintas posiciones, tanto internas como terminales. A diferencia de otras estrategias de modificación selectiva, cuando en el mismo péptido existen varias unidades convertibles, es posible diferenciarlas, puesto que los grupos hidroxilo reactivos de distintas unidades pueden protegerse con grupos ortogonales. Mientras que los residuos libres se modifican, los protegidos quedan inalterados. La versatilidad y eficacia de esta estrategia han permitido obtener una importante diversidad de péptidos modificados.