Interacciones entre IGF-I y apoEImplicaciones en la enfermedad de Alzheimer

Resumen

El metabolismo de los ácidos grasos y de la glucosa son críticos en la homeostasis energética cerebral y buen funcionamiento celular. Dos de las proteínas implicadas en estos procesos son la apolipoproteína E (apoE), considerada el principal transportador de colesterol en el cerebro, y el factor de crecimiento de tipo insulínico I (IGF-I), implicado en el aporte de glucosa por los astrocitos. Ambos están relacionados con la enfermedad neurodegenerativa de Alzheimer ya que se piensa que se trata de un trastorno metabólico al ser característica la resistencia a insulina en el cerebro, de manera similar a la diabetes tipo II periférica. Por otra parte, el genotipo de APOE representa el principal factor de riesgo genético en el desarrollo de la enfermedad considerándose protectora a la isoforma apoE2 y perjudicial la isoforma apoE4. ApoE e IGF-I se producen localmente en el cerebro, sin embargo, el principal aporte de IGF-I procede de la periferia, tras cruzar la barrera hematoencefálica mediante mecanismos de transcitosis mediada por receptores específicos. Por ello, hemos evaluado las posibles interacciones entre IGF-I y las dos isoformas humanas de apoE: apoE2 y apoE4, en varios procesos celulares. En primer lugar, encontramos que apoE, de manera isoforma dependiente, modula la internalización de IGF-I por células endoteliales, pero no en células epiteliales del plexo coroideo. Así, la dieta con alto contenido en grasa, que incrementa los niveles periféricos de apoE, altera la señalización por IGF-I hipocampal en ratones. También observamos que apoE4 atenúa la señalización intracelular por IGF-I, pero no ejerce efecto alguno sobre la acción protectora del IGF-I en las células cerebrales. De la misma forma, demostramos que el IGF-I y la apoE de manera dependiente de isoforma, modulan la cantidad de β-amiloide al modificar su producción en astrocitos, internalización celular y el aclaramiento del plasma. Por último, observamos que el IGF-I estimula la secreción de apoE por astrocitos. Por tanto, concluimos que ambas proteínas interactúan en el cerebro a diferentes niveles, y esta conexión puede ser importante en el desarrollo de resistencia a IGF-I en el cerebro y el genotipo de APOE en la patología de la enfermedad de Alzheimer.